`
`
`CENTER FOR DRUG EVALUATION AND
`RESEARCH
`
`
`APPLICATION NUMBER:
`
`210595Orig1s000
`
`MULTI-DISCIPLINE REVIEW
`Summary Review
`Office Director
`Cross Discipline Team Leader Review
`Clinical Review
`Non-Clinical Review
`Statistical Review
`Clinical Pharmacology Review
`
`

`

`NDA/BLA Multi‐disciplinary Review and Evaluation {NDA 210595} 
`{Duaklir Pressair, Aclidinium Bromide/Formoterol Fumarate inhalation powder} 
`
`NDA/BLA Multi‐Disciplinary Review and Evaluation
`
`Application Type  NDA 
`Application Number(s)  210595 
`Priority or Standard  Standard 
`Submit Date(s)  May 31, 2018 
`Received Date(s)  May 31, 2018 
`PDUFA Goal Date  March 31, 2019 
`Division/Office  Division of Pulmonary, Allergy, and Rheumatology Products  
`Review Completion Date  March 29, 2019 
`Established/Proper Name  Aclidinium bromide/formoterol fumarate inhalation powder   
`(Proposed) Trade Name  Duaklir Pressair  
`Pharmacologic Class  Long‐acting muscarinic/Long‐acting B2‐agonist  
`Code name 
` 
`Applicant  AstraZenecaPharmaceuticals LP 
`Doseage form 
`Inhalation powder   
`Applicant proposed Dosing 
`One inhalation (400 µg aclidinium bromide/ 12 µg formoterol 
`Regimen 
`fumarate) twice daily  
`Applicant Proposed 
`    
`‐ 
` maintenance treatment of 
`Indication(s)/Population(s) 
`patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD), 
` 
`
`
`
` 
`Approval 
`
` 
`Recommendation on 
`Regulatory Action  
`Recommended 
`Indication(s)/Population(s) 
`(if applicable) 
`Recommended Dosing 
`Regimen 
`
` 
`
` 
`
` maintenance treatment of patients with COPD 
`
`One inhalation (400 µg aclidinium bromide/ 12 µg formoterol 
`fumarate) twice daily 
` 
`
` 
`Version date: September 12, 2018  
`
` 
`
`1 
`
`
`
`Reference ID: 4410728Reference ID: 4411515
`
`(b) (4)
`
`(b) (4)
`
`(b) (4)
`
`(b) (4)
`
`

`

`NDA/BLA Multi‐disciplinary Review and Evaluation {NDA 210595} 
`{Duaklir Pressair, Aclidinium Bromide/Formoterol Fumarate inhalation powder} 
`Table of Contents 
`NDA/BLA Multi‐Disciplinary Review and Evaluation ...................................................................... 1 
`Table of Tables ................................................................................................................................ 5 
`Table of Figures ............................................................................................................................... 7 
`Reviewers of Multi‐Disciplinary Review and Evaluation ................................................................ 9 
`Glossary ......................................................................................................................................... 13 
`1.  Executive Summary ............................................................................................................... 15 
`1.1.  Product Introduction ...................................................................................................... 15 
`1.2.  Conclusions on the Substantial Evidence of Effectiveness ............................................ 15 
`1.3.  Benefit‐Risk Assessment ................................................................................................ 17 
`1.4.  Patient Experience Data ................................................................................................. 20 
`2.  Therapeutic Context .............................................................................................................. 21 
`2.1.  Analysis of Condition ...................................................................................................... 21 
`2.2.  Analysis of Current Treatment Options ......................................................................... 22 
`3.  Regulatory Background ......................................................................................................... 24 
`3.1.  U.S. Regulatory Actions and Marketing History ............................................................. 24 
`3.2. 
`Summary of Presubmission/Submission Regulatory Activity ........................................ 24 
`4.  Significant Issues from Other Review Disciplines Pertinent to Clinical Conclusions on 
`Efficacy and Safety ................................................................................................................. 24 
`4.1.  Office of Scientific Investigations (OSI) .......................................................................... 24 
`4.2.  Product Quality .............................................................................................................. 25 
`4.3.  Devices and Companion Diagnostic Issues .................................................................... 26 
`5.  Nonclinical Pharmacology/Toxicology................................................................................... 27 
`5.1.  Executive Summary ........................................................................................................ 27 
`5.2.  Toxicology ....................................................................................................................... 27 
`6.  Clinical Pharmacology ............................................................................................................ 29 
`6.1.  Executive Summary ........................................................................................................ 29 
`6.2. 
`Summary of Clinical Pharmacology Assessment ............................................................ 30 
`6.3.  Clinical Pharmacology Background ................................................................................ 31 
`6.3.1. Background ............................................................................................................. 31 
`6.3.2. What is the relevant regulatory background pertinent to this application? ......... 31 
`6.3.3. What are the clinical pharmacology studies submitted to support this NDA? ...... 32 
`6.4.  Comprehensive Clinical Pharmacology Review ............................................................. 32 
`6.4.1. What are the proposed mechanism of action and therapeutic indications? ......... 32 
`6.4.2. What are the proposed dosages and routes of administration? ........................... 33 
`6.4.3. What are the design features of the clinical pharmacology and clinical studies 
`used to support dosing or claims? .................................................................................... 33 
`
` 
`Version date: September 12, 2018  
`
` 
`
`2 
`
`
`
`Reference ID: 4410728Reference ID: 4411515
`
`

`

`NDA/BLA Multi‐disciplinary Review and Evaluation {NDA 210595} 
`{Duaklir Pressair, Aclidinium Bromide/Formoterol Fumarate inhalation powder} 
`6.4.4. What are the characteristics of the dose/exposure‐response relationship for the 
`effectiveness? ................................................................................................................... 35 
`6.4.5. What are the characteristics of the dose/exposure‐response relationships for 
`safety? ............................................................................................................................... 37 
`6.4.6. What are the PK parameters of aclidinium and formoterol in healthy subjects? .. 38 
`6.4.7. What are the PK parameters of aclidinium and formoterol in patients with COPD 
`following multiple administration? .................................................................................. 40 
`6.4.8. How is the proposed to‐be‐marketed formulation linked to the clinical 
`formulation? ..................................................................................................................... 41 
`6.5.  Bioanalytical section ....................................................................................................... 41 
`6.5.1. What are the analytical methods used to measure aclidinium in plasma? ........... 41 
`6.5.2. What are the analytical methods used to measure formoterol in plasma? .......... 42 
`6.5.3. What are the results for the re‐analysis of the incurred samples? ........................ 43 
`7.  Sources of Clinical Data and Review Strategy ....................................................................... 44 
`7.1.  Table of Clinical Studies .................................................................................................. 44 
`7.2.  Review Strategy .............................................................................................................. 45 
`8.  Statistical and Clinical and Evaluation ................................................................................... 45 
`8.1.  Review of Relevant Individual Trials Used to Support Efficacy ...................................... 45 
`8.1.1. Trials 30, 31, 01, and 02 .......................................................................................... 45 
`8.1.2. Study Results ........................................................................................................... 71 
`8.1.3. Assessment of Efficacy Across Trials ....................................................................... 91 
`8.1.4. Integrated Assessment of Effectiveness ................................................................. 99 
`8.2.  Review of Safety ........................................................................................................... 100 
`8.2.1. Safety Review Approach ....................................................................................... 100 
`8.2.2. Review of the Safety Database ............................................................................. 100 
`8.2.3. Adequacy of Applicant’s Clinical Safety Assessments .......................................... 102 
`8.2.4. Safety Results ........................................................................................................ 103 
`8.2.5. Analysis of Submission‐Specific Safety Issues ....................................................... 118 
`8.2.6. Clinical Outcome Assessment (COA) Analyses Informing Safety/Tolerability ...... 125 
`8.2.7. Safety Analyses by Demographic Subgroups ........................................................ 125 
`8.2.8. Specific Safety Studies/Clinical Trials .................................................................... 125 
`8.2.9. Additional Safety Explorations .............................................................................. 125 
`8.2.10. 
`Safety in the Postmarket Setting ................................................................... 126 
`8.2.11. 
`Integrated Assessment of Safety ................................................................... 126 
`Statistical Issues ........................................................................................................... 126 
`8.3. 
`8.4.  Conclusions and Recommendations ............................................................................ 130 
`9.  Advisory Committee Meeting and Other External Consultations ....................................... 131 
`10.  Pediatrics ............................................................................................................................. 131 
`11.  Labeling Recommendations ................................................................................................ 132 
`11.1. 
`Prescription Drug Labeling ....................................................................................... 132 
` 
`3 
`
` 
`Version date: September 12, 2018  
`
`
`
`Reference ID: 4410728Reference ID: 4411515
`
`

`

`NDA/BLA Multi‐disciplinary Review and Evaluation {NDA 210595} 
`{Duaklir Pressair, Aclidinium Bromide/Formoterol Fumarate inhalation powder} 
`12.  Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS) .............................................................. 133 
`13.  Postmarketing Requirements and Commitment ................................................................ 133 
`14.  Division Director (Clinical) Comments ................................................................................. 134 
`15.  Appendices .......................................................................................................................... 136 
`15.1. 
`References ................................................................................................................ 136 
`15.2. 
`Financial Disclosure .................................................................................................. 136 
`
` 
` 
`
` 
`
` 
`Version date: September 12, 2018  
`
` 
`
`4 
`
`
`
`Reference ID: 4410728Reference ID: 4411515
`
`

`

`NDA/BLA Multi‐disciplinary Review and Evaluation {NDA 210595} 
`{Duaklir Pressair, Aclidinium Bromide/Formoterol Fumarate inhalation powder} 
`Table of Tables
`
`Table 1: Current COPD treatment options ................................................................................... 23 
`Table 2. Arithmetic mean PK parameters for aclidinium and formoterol after single dose 
`administration in healthy subjects (Study M/40464/02) ............................................................. 30 
`Table 3: Listing of clinical pharmacology studies in support of this NDA ..................................... 32 
`Table 4. Validation summary of bioanalytical method for aclidinium ......................................... 41 
`Table 5. Validation summary of bioanalytical method for formoterol ........................................ 42 
`Table 6. Reviewed trials ................................................................................................................ 44 
`Table 7. Trial 30 Assessment Schedule ......................................................................................... 47 
`Table 8: Sequence of null hypotheses for multiplicity adjustment .............................................. 54 
`Table 9: Assessment Schedule, Trial 31 ........................................................................................ 57 
`Table 10: Concomitant/Restricted Medications, Trial 31 ............................................................. 58 
`Table 11: Assessment Schedule, Trial 01 ...................................................................................... 62 
`Table 12: Concomitant Medications, Trial 01 ............................................................................... 65 
`Table 13: Restricted Medications, Trial 01 ................................................................................... 66 
`Table 14: Objectives and Endpoints, Trial 01................................................................................ 67 
`Table 15: Sequence of testing for multiplicity adjustment, Trial 01 ............................................ 69 
`Table 16: Pooled Patient Disposition, Trials 30 and 31 ................................................................ 72 
`Table 17: Patient Disposition, Trial 01 .......................................................................................... 73 
`Table 18: Pooled Patient Demographic and Baseline Characteristics, Trials 30 and 31 .............. 74 
`Table 19: Patient Demographic and baseline Characteristics, Trial 01 ........................................ 75 
`Table 20: Change from baseline in 1‐hour morning post‐dose FEV1 (L) at Week 24, AB/FF 400/12 
`µg versus AB 400 µg, ITT population ............................................................................................ 77 
`Table 21: Change from baseline in pre‐dose FEV1 at Week 24, AB/FF 400/12 µg versus FF 12 µg, 
`ITT population ............................................................................................................................... 78 
`Table 22: Change from baseline in SGRQ total score (Units) at Week 24, ITT population (Trials 30 
`and 31) .......................................................................................................................................... 80 
`Table 23: Number (%) of patients achieving a clinically meaningful improvement (a decrease of 
`at least 4‐units) from baseline in SGRQ total score over at Week 24, ITT population ................. 80 
`Table 24: Change from baseline normalized AUC 0‐3h FEV1 at Week 24, ITT population, Trial 01 81 
`Table 25: Change from baseline normalized AUC 0‐3h FEV1 at Week 24, ITT population ............. 82 
`Table 26: Change from baseline in 1‐hour morning post‐dose FEV1 at Week 24, AB/FF 400/6 µg 
`and AB/FF 400/12 µg versus placebo in Trials 30 and 31 (ITT population) .................................. 86 
`Table 27: Change from baseline in morning pre‐dose (trough) FEV1 at Week 24, AB/FF 400/6 µg 
`and AB/FF 400/12 µg versus placebo, Trials 30 and 31 (ITT population) ..................................... 87 
`Table 28: Rate of moderate‐to‐severe exacerbation per patient/year, pooled Trials 30 and 31 
`(post‐hoc analysis) ........................................................................................................................ 93 
`Table 29: Treatment Exposure, Pooled 24‐Week Placebo‐Controlled Trials (Trials 30 and 31)  100 
`Table 30: Treatment Exposure, 28‐Week Placebo‐Controlled Extension Trial (Trial 36) ........... 101 
`Table 31: Treatment Exposure, 24‐Week Active‐Controlled Trial (Trial 01) .............................. 102 
`Table 32: Treatment‐Emergent Deaths, Pooled 24‐Week Placebo‐Controlled Trials ................ 103 
`Table 33: Treatment‐Emergent Deaths, 28‐Week Placebo‐Controlled Extension (Trial 36). .... 104 
` 
` 
`5 
`Version date: September 12, 2018  
`
`
`
`Reference ID: 4410728Reference ID: 4411515
`
`

`

`NDA/BLA Multi‐disciplinary Review and Evaluation {NDA 210595} 
`{Duaklir Pressair, Aclidinium Bromide/Formoterol Fumarate inhalation powder} 
`Table 34: Treatment‐Emergent Deaths, 24‐Week Active‐Controlled Trial (Trial 01) ................. 105 
`Table 35:  Treatment‐Emergent Non‐Fatal SAEs That Occurred in Approximately 1% of Total 
`Patients (by SOC), Pooled 24‐Week Placebo‐Controlled Trials (Trials 30 and 31) ..................... 106 
`Table 36: Treatment‐Emergent Non‐Fatal SAEs That Occurred in ≥ 2 Patients in Any Treatment 
`Group (by PT), 28‐Week Placebo‐Controlled Extension Trial (Trial 36) ..................................... 108 
`Table 37: Discontinuations Due to Adverse Events That Occurred in ≥ 2 Patients in Any 
`Treatment Group (by PT), Pooled 24‐Week Placebo‐Controlled Trials (Trials 30 and 31) ......... 109 
`Table 38: Discontinuations Due to Adverse Events That Occurred in ≥ 2 Patients in Any 
`Treatment Group (by PT), 28‐Week Placebo‐Controlled Extension Trial (Trial 36) ................... 110 
`Table 39: Severe TEAEs That Occurred in ≥2 Patients in Any Treatment Group (by PT) Pooled 24‐
`Week Placebo‐Controlled Trials (Trials 30 and 31) ..................................................................... 111 
`Table 40: 2 Severe TEAEs That Occurred in ≥2 patients in Any Treatment Group (by PT) 8‐Week 
`Placebo‐Controlled Extension Trial (Trial 36) ............................................................................. 112 
`Table 41: TEAE that Occurred in ≥ 2% of Patients in Any Treatment Group (by PT) Pooled 24‐
`Week Placebo‐Controlled Trials (Trial 30 and 31). ..................................................................... 113 
`Table 42: TEAE That Occurred in ≥ 2% of Patients in any Treatment Group (by PT) 28‐Week 
`Placebo‐Controlled Extension Trial (Trial 36) ............................................................................. 114 
`Table 43: Number of Patients With PCS Changes in 12‐lead ECG Values at EOS Pooled 24‐Week 
`Placebo‐Controlled Trials ............................................................................................................ 117 
`Table 44: Treatment‐Emergent and Serious Treatment‐Emergent Adverse Events of LRTI, 
`Pooled 24‐Week Placebo‐Controlled Trials (Trials 30 and 31). .................................................. 118 
`Table 45: MACE Analysis, Pooled 24‐Week Placebo‐Controlled Trials (Trials 30 and 31) .......... 119 
`Table 46: Cardiac Events of Special Interest by Specific SMQ Category, Pooled 24‐Week Placebo‐
`Controlled Trials (Trials 30 and 31) ............................................................................................. 120 
`Table 47: Cerebrovascular Adverse Events by Specific SMQ category, Pooled 24‐Week Placebo‐
`Controlled Trials .......................................................................................................................... 121 
`Table 48: Anticholinergic Events, Pooled 24‐Week Placebo‐Controlled Trials (Trials 30 and 31)
`..................................................................................................................................................... 121 
`Table 49: β2‐Agonist Events, Pooled 24‐Week Placebo‐Controlled Trials. ................................ 123 
`Table 50: Pattern‐Mixture model for the change from baseline in 1‐hour morning postdose FEV1 
`(L) at Week 24, ITT population (Trial 31) .................................................................................... 128 
`Table 51: Pattern‐Mixture model for the change from baseline in trough FEV1 (L) at Week 24, 
`ITT population (Trial 31) .............................................................................................................. 129 
`Table 52: Pattern‐Mixture model for the change from baseline in 1‐hour morning postdose FEV1 
`(L) at Week 24, ITT population (Trial 30) .................................................................................... 129 
`Table 53: Pattern‐Mixture model for the change from baseline in trough FEV1 (L) at Week 24, 
`ITT population (Trial 30) .............................................................................................................. 130 
` 
` 
`
` 
`
` 
`Version date: September 12, 2018  
`
` 
`
`6 
`
`
`
`Reference ID: 4410728Reference ID: 4411515
`
`

`

`NDA/BLA Multi‐disciplinary Review and Evaluation {NDA 210595} 
`{Duaklir Pressair, Aclidinium Bromide/Formoterol Fumarate inhalation powder} 
`Table of Figures
`
`Figure 1: Change from baseline in (A) FEV1 (L) at each specific timepoint on Day 14; (B) 
`normalized FEV1 AUC0‐6h (L) at Day 14 (Study LAC‐MD‐21) ......................................................... 36 
`Figure 2: LS mean change from baseline FEV1(L) at each specific timepoint on Day 7 (Study 
`D6571C00002) .............................................................................................................................. 36 
`Figure 3: Change from baseline in FEV1 by time point at Day 14 (Study LAC‐MD‐27) ................ 37 
`Figure 4: Plasma concentration‐time profile for aclidinium in healthy subjects; (inset) plasma 
`concentration‐time profile for 2 hr to demonstrate variability around Cmax (Study M/40464/02)
`....................................................................................................................................................... 39 
`Figure 5: Plasma concentration‐time profile for formoterol in healthy subjects (Study 
`M/40464/02) ................................................................................................................................. 40 
`Figure 6: Mean (+SD) steady state plasma concentration‐time profile of aclidinium and 
`formoterol following AB/FF 400 µg/12 µg BID administration in COPD patients (Study LAC‐PK‐
`01) ................................................................................................................................................. 41 
`Figure 7: Change from baseline in serial FEV1 over 12‐hours post‐dose on Day 1 (ITT population), 
`Trial 30 .......................................................................................................................................... 83 
`Figure 8: Change from baseline in serial FEV1 over 12‐hours post‐dose at Week 24 (ITT 
`population), Trial 30 ...................................................................................................................... 83 
`Figure 9: Change from baseline in serial FEV1 over 12‐hours post‐dose on Day 1 (ITT population), 
`Trial 31 .......................................................................................................................................... 84 
`Figure 10: Change from baseline in serial FEV1 over 12‐hours post‐dose at Week 24 (ITT 
`population), Trial 31 ...................................................................................................................... 84 
`Figure 11: Change from baseline in serial FEV1 over 12‐hours post‐dose on Day 1 (ITT 
`population), Trial 01 ...................................................................................................................... 85 
`Figure 12: Change from baseline in serial FEV1 over 12‐hours post‐dose at Week 24 (ITT 
`population), Trial 01 ...................................................................................................................... 85 
`Figure 13: Change from baseline at 1‐hour post‐dose in FEV1 (L) over 24 weeks, Trial 30, ITT 
`population ..................................................................................................................................... 88 
`Figure 14: Change from baseline in morning pre‐dose (trough) FEV1 (L) over 24 weeks, Trial 30, 
`ITT population ............................................................................................................................... 88 
`Figure 15. Change from baseline at 1‐hour post‐dose in FEV1 (L) over 24 weeks, Trial 31, ITT 
`population ..................................................................................................................................... 89 
`Figure 16: Change from baseline in morning pre‐dose (trough) FEV1 (L) over 24 weeks, Trial 31, 
`ITT population ............................................................................................................................... 89 
`Figure 17: Change from baseline at 1‐hour post‐dose in FEV1 (L) over 24 weeks, Trial 01, ITT 
`population ..................................................................................................................................... 90 
`Figure 18: Change from baseline in morning pre‐dose (trough) FEV1 (L) over 24 weeks, Trial 01, 
`ITT population ............................................................................................................................... 90 
`Figure 19: LS mean treatment differences and 95% CI between AB/FF 400/12 µg and AB 400  µg 
`in the change from baseline at Week 24 in FEV1 at 1 hour post‐dose, pooled ITT populations of 
`Trials 30, 31, and 01 ...................................................................................................................... 94 
`
` 
`Version date: September 12, 2018  
`
` 
`
`7 
`
`
`
`Reference ID: 4410728Reference ID: 4411515
`
`

`

`NDA/BLA Multi‐disciplinary Review and Evaluation {NDA 210595} 
`{Duaklir Pressair, Aclidinium Bromide/Formoterol Fumarate inhalation powder} 
`Figure 20: LS mean treatment differences and 95% CI between AB/FF 400/12  µg and FF 12  µg 
`in the change from baseline to Week 24 in pre‐dose trough FEV1 in the pooled ITT populations 
`of Trials 30, 31, and 01 .................................................................................................................. 95 
`Figure 21: Comparison of subgroup analysis using sample estimates and Bayesian shrinkage 
`estimates: treatment differences and 95% CI between AB/FF 400/12  µg and FF 12  µg in the 
`change from baseline to pre‐dose trough FEV1 at Week 24 i in the pooled ITT populations of 
`Trials 30, 31, and 01 ...................................................................................................................... 97 
`Figure 22: Comparison of subgroup analysis using sample estimates and Bayesian shrinkage 
`estimates: treatment differences and 95% CI between AB/FF 400/12 µg and AB 400  µg in the 
`change from baseline to Week 24 in FEV1 at 1 hour post‐dose in the pooled ITT populations of 
`Trials 30, 31, and 01 ...................................................................................................................... 98 
` 
` 
` 
`
` 
`
` 
`Version date: September 12, 2018  
`
` 
`
`8 
`
`
`
`Reference ID: 4410728Reference ID: 4411515
`
`

`

`NDA/BLA Multi‐disciplinary Review and Evaluation {NDA 210595} 
`{Duaklir Pressair, Aclidinium Bromide/Formoterol Fumarate inhalation powder} 
`Reviewers of Multi‐Disciplinary Review and Evaluation
`
`Regulatory Project Manager 
`Nonclinical Reviewer 
`Nonclinical Team Leader 
`Office of Clinical Pharmacology Reviewer(s) 
`Office of Clinical Pharmacology Team Leader(s) 
`Clinical Reviewer 
`Clinical Team Leader 
`Statistical Reviewer 
`Statistical Team Leader 
`Cross‐Disciplinary Team Leader 
`Division Director, DPARP (or designated signatory 
`authority) 
`
`Ngoc‐Linh Do, PharmD  
`Anup Srivastava, PhD 
`Carol Galvis, PhD 
`Mohammad Absar, PhD 
`Bavna Saluja, PhD 
`Liangfeng Han 
`Robert Lim, MD 
`Mingyu Xi, PhD 
`Yongman Kim, PhD 
`Robert Lim, MD  
`Banu Karimi‐Shah, MD  
`
`
`Additional Reviewers of Application
`OPQ  
`Craig Bertha, PhD 
`Microbiology  
` 
`OPDP 
`Taylor Burnett, PharmD 
`OSI 
` 
`OSE/DEPI 
` 
`OSE/DMEPA 
`Lissa Owen, PharmD; Matt Barlow, RN, BSN 
`OSE/DRISK 
` 
`Other/ Patient Labeling 
`Kelly Jackson, PharmD 
`OPQ=Office of Pharmaceutical Quality 
`OPDP=Office of Prescription Drug Promotion 
`OSI=Office of Scientific Investigations 
`OSE= Office of Surveillance and Epidemiology 
`DEPI= Division of Epidemiology 
`DMEPA=Division of Medication Error Prevention and Analysis 
`DRISK=Division of Risk Management 
`
`
` 
`
` 
`Version date: September 12, 2018  
`
` 
`
`9 
`
`
`
`Reference ID: 4410728Reference ID: 4411515
`
`

`

`NDA/BLA M ult i-disciplinary Review and Evaluation {NOA 210595}
`{Duaklir Pressair, Aclidi nium Bromide/Formoterol Fumarate inhalation powder}
`Signatures
`
`DISCIPLINE
`
`REVIEWER
`
`OFFICE/DIVISION
`
`SECTIONS
`AUTHORED/
`APPROVED
`
`Nonclinical
`Reviewer
`
`Nonclinical
`Team Leader
`
`Clinical
`Pharmacology
`Reviewer
`
`An up K.
`Srivastava
`
`Signature:
`
`Carol M .
`Galvis, PhD
`
`Signature:
`
`Mohammad
`Absar, PhD
`
`Signature:
`
`OND/ODEll/DPARP
`
`Sections:S
`
`OND/ODEll/DPARP
`
`Sections: 5
`
`OTS/OCP/DCP2
`
`Sections: 6
`
`AUTHORED/
`APPROVED
`
`Select one:
`..L Authored
`_
`Approved
`
`Select one:
`
`Authored
`-
`..L Approved
`
`Select one:
`..L Authored
`_
`Approved
`
`Version date: September 12, 2018
`
`10
`
`Reference ID: 441 IHllS
`
`

`

`NDA/ BLA M ult i-disciplinary Review and Eva luation {NOA 210595}
`{Duaklir Pressair, Acl idinium Bromide/ Formoterol Fumarate inhalation powder}
`
`DISCIPLINE
`
`REVIEWER
`
`OFFICE/DIVISION
`
`Shaw ana
`Saluja
`
`Office of Clinical
`Pharmacology/DCP2
`
`Clinical
`Pharmacology
`Team Leader
`
`Clinical Review er
`
`SECTIONS
`AUTHORED/
`APPROVED
`
`Section: 6
`
`AUTHORED/
`APPROVED
`
`Select one:
`
`Aut hored
`-
`_x_ Approved
`
`Select one:
`_x_ Authored
`
`_
`
`Approved
`
`Signature:
`
`Robert Lim
`signing for
`Liangfeng Han
`
`Signature:
`
`ON D/ ODEll/DPARP
`
`Sect ions: 1-4, 7-13
`
`Version date: September 12, 2018
`
`11
`
`Reference ID: 441 IHllS
`
`

`

`NDA/ BLA M ult i-disciplinary Review and Evaluation {NOA 210595}
`{Duaklir Pressair, Aclidi nium Bromide/ Formoterol Fumarate inhalation powder}
`
`DISCIPLINE
`
`REVIEWER
`
`OFFICE/DIVISION
`
`SECTIONS
`AUTHORED/
`APPROVED
`
`Clinical Team
`Leader
`
`Division Director
`(or designat ed
`signatory
`authority)
`
`Robert Lim,
`M D
`
`Signature:
`
`Banu Karimi-
`Shah, M D
`
`Signature:
`
`OND/ ODEll/ DPARP
`
`Sections: 1-4, 7-13, 15
`
`OND/ ODEll/ DPARP
`
`Sections:
`
`M ingyu Xi
`
`Office of Biostatist ics/ DB2
`
`Sect ions: 8
`
`Statistical
`Reviewer
`
`Signature:
`
`Yongman Kim Office of Biostatist ics/ DB2
`
`Sections: 8
`
`Statistical Team
`Leader
`
`Signature:
`
`Lei Nie
`
`Office of Biostatist ics/ DB2
`
`Sections: 8
`
`Acting Deput y
`Division Director
`(OB)
`
`Signature:
`
`AUTHORED/
`APPROVED
`
`Select one:
`.lL Authored
`_x_ Approved
`
`Select one:
`Authored
`
`-
`_X_ Approved
`
`Select one:
`.lL Authored
`_
`Approved
`
`Select one:
`Authored
`
`-
`_X_ Approved
`
`Select one:
`Authored
`
`-
`_X_ Approved
`
`Version date: September 12, 2018
`
`12
`
`Reference ID: 441 IHllS
`
`

`

`NDA/BLA Multi‐disciplinary Review and Evaluation {NDA 210595} 
`{Duaklir Pressair, Aclidinium Bromide/Formoterol Fumarate inhalation powder} 
`Glossary
`
` 
`AC 
`ADME   
`AE 
` 
`AR 
` 
`BLA 
` 
`BPCA 
` 
`BRF 
` 
`CBER 
` 
`CDER 
` 
`CDRH 
` 
`CDTL 
` 
`CFR 
` 
`CMC 
` 
`COSTART 
`CRF 
` 
`CRO 
` 
`CRT 
` 
`CSR 
` 
`CSS 
` 
`DHOT   
`DMC 
` 
`ECG 
` 
`eCTD 
` 
`ETASU  
`FDA 
` 
`FDAAA  
`FDASIA  
`GCP 
` 
`GRMP   
`IC 
` 
`ICH 
` 
`IND 
` 
`ISE 
` 
`ISS 
` 
`ITT 
` 
`MedDRA 
`mITT 
` 
`NCI‐CTCAE 
`NDA 
` 
`NME 
` 
`OCS 
` 
` 
`Version date: September 12, 2018  
`
`advisory committee 
`absorption, distribution, metabolism, excretion 
`adverse event 
`adverse reaction 
`biologics license application 
`Best Pharmaceuticals for Children Act 
`Benefit Risk Framework 
`Center for Biologics Evaluation and Research 
`Center for Drug Evaluation and Research 
`Center for Devices and Radiological Health 
`Cross‐Discipline Team Leader 
`Code of Federal Regulations 
`chemistry, manufacturing, and controls 
`Coding Symbols for Thesaurus of