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`Drugs Fut 2000, 25(3)
`(cid:220)fi«„› (cid:218)«‹ (cid:238)(cid:240)(cid:240)(cid:240)(cid:244) (cid:238)ºł(cid:237)(cid:247)
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`261
`(cid:238)Œ(cid:239)
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`(cid:190)–†» ·–››(cid:242) (cid:204)‚» ¿„»†‹ '¿› ›‚–'† ‹– •†‚•(cid:190)•‹ ¿«„‡»†‹»…
`bone loss. The agent was shown to inhibit augmented
`(cid:190)–†» fi»‡–…»·•†„ …«» ‹– »›‹fi–„»† …»”•‰•»†‰§ ł(cid:231)(cid:247)(cid:242)
`bone remodeling due to estrogen deficiency (9).
`˛»›«·‹› ”fi–‡ ›‹«…•»› «›•†„ ¿…«·‹ –“¿fi•»‰‹–‡•ƒ»… fi‚»(cid:243)
`Results from studies using adult ovariectomized rhe-
`›«› ‡–†(cid:181)»§› ›‚–'»… ‹‚¿‹ ·–†„(cid:243)‹»fi‡ ƒ–·»…fi–†¿‹» ‹fi»¿‹(cid:243)
`sus monkeys showed that long-term zo|edronate treat-
`‡»†‹ ł(cid:240)(cid:242)º(cid:244) (cid:238)(cid:242)º –fi (cid:239)(cid:238)(cid:242)º ‡„æ(cid:181)„ ›(cid:242)‰(cid:242) –†‰» '»»(cid:181)·§ ”–fi Œ(cid:231)
`ment (0.5, 2.5 or 12.5 pg/kg so. once weekly for 69
`weeks) was well tolerated and prevented development of
`'»»(cid:181)›(cid:247) '¿› '»·· ‹–·»fi¿‹»… ¿†… (cid:176)fi»“»†‹»… …»“»·–(cid:176)‡»†‹ –”
`absolute osteopenia. After 13 weeks of treatment, total
`¿(cid:190)›–·«‹» –›‹»–(cid:176)»†•¿(cid:242) (cid:223)”‹»fi (cid:239)(cid:237) '»»(cid:181)› –” ‹fi»¿‹‡»†‹(cid:244) ‹–‹¿·
`body and lumbar spinal bone mass and skeletal turnover
`(cid:190)–…§ ¿†… ·«‡(cid:190)¿fi ›(cid:176)•†¿· (cid:190)–†» ‡¿›› ¿†… ›(cid:181)»·»‹¿· ‹«fi†–“»fi
`were decreased
`in
`a dose-dependent manner.
`'»fi»
`…»‰fi»¿›»…
`•†
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`…–›»(cid:243)…»(cid:176)»†…»†‹ ‡¿††»fi(cid:242)
`(cid:216)•›‹–·–„•‰¿· ¿†¿·§›•› –” (cid:190)•–(cid:176)›•»› ”fi–‡ ‹‚» Ø‹‚ fi•(cid:190) ¿‹ Œ
`Histological analysis of biopsies from the 7th rib at 6
`‡–†‹‚› ¿”‹»fi
`‹fi»¿‹‡»†‹ ›‚–'»… ‹‚¿‹
`‹‚» ‡•†»fi¿·•ƒ•†„
`months after treatment showed that
`the mineralizing
`Haversian systems and formation rates of animals treat-
`(cid:216)¿“»fi›•¿† ›§›‹»‡› ¿†… ”–fi‡¿‹•–† fi¿‹»› –” ¿†•‡¿·› ‹fi»¿‹(cid:243)
`»… '•‹‚ (cid:238)(cid:242)º ¿†… (cid:239)(cid:238)(cid:242)º ‡„æ(cid:181)„ ƒ–·»…fi–†¿‹» '»fi» ›•„†•”•‰¿†‹·§
`ed with 2.5 and 12.5 mg/kg zo|edronate were significantly
`less than untreated animals and those treated with 0.5
`·»›› ‹‚¿† «†‹fi»¿‹»… ¿†•‡¿·› ¿†… ‹‚–›» ‹fi»¿‹»… '•‹‚ (cid:240)(cid:242)º
`‡„æ(cid:181)„(cid:229) –†·§ ‹‚» (cid:239)(cid:238)(cid:242)º ‡„æ(cid:181)„ …–›» '¿› ”–«†… ‹– ›•„†•”•(cid:243)
`mg/kg; only the 12.5 mg/kg dose was found to signifi-
`cantly decrease the mineral apposition rate (10, 11).
`‰¿†‹·§ …»‰fi»¿›» ‹‚» ‡•†»fi¿· ¿(cid:176)(cid:176)–›•‹•–† fi¿‹» ł(cid:239)(cid:240)(cid:244) (cid:239)(cid:239)(cid:247)(cid:242)
`(cid:223)fi‹‚fi•‹•‰ (cid:190)–†» …»›‹fi«‰‹•–† ‰–«·… (cid:190)» ¿†–‹‚»fi «›¿„» ”–fi
`Arthritic bone destruction could be another usage for
`ƒ–·»…fi–†¿‹»(cid:242) (cid:223) ›‹«…§ «›•†„ ¿† »¤(cid:176)»fi•‡»†‹¿· •†”·¿‡‡¿‹–fi§
`zo|edronate. A study using an experimental inflammatory
`¿fi‹‚fi•‹•› ‡–…»· •† '‚•‰‚ ‹‚» fi•„‚‹ ‹•(cid:190)•–”»‡–fi¿· ¶–•†‹ –” fi¿(cid:190)(cid:243)
`arthritis model in which the right tibiofemoral joint of rab-
`bits was repeatedly (over 49 days) injected with car-
`(cid:190)•‹› '¿› fi»(cid:176)»¿‹»…·§ ł–“»fi (cid:236)(cid:231) …¿§›(cid:247) •†¶»‰‹»… '•‹‚ ‰¿fi(cid:243)
`fi¿„»»†¿†(cid:244) ›‚–'»… ‹‚¿‹ ƒ–·»…fi–†¿‹» ł(cid:237) ‡„æ(cid:181)„æ…¿§ ›(cid:242)‰(cid:242)
`rageenan, showed that zo|edronate (3 pg/kg/day so.
`from day 1, 14 or 28 after arthritis induction for 49 days)
`”fi–‡ …¿§ (cid:239)(cid:244) (cid:239)(cid:236) –fi (cid:238)Ł ¿”‹»fi ¿fi‹‚fi•‹•› •†…«‰‹•–† ”–fi (cid:236)(cid:231) …¿§›(cid:247)
`›•„†•”•‰¿†‹·§ …»‰fi»¿›»… ‡»‹¿(cid:176)‚§›»¿· •†‹fi¿‰–fi‹•‰¿· …»”»‰‹›(cid:242)
`significantly decreased metaphyseal intracortical defects.
`Rabbits treated with zo|edronate 14 days after arthritis
`˛¿(cid:190)(cid:190)•‹› ‹fi»¿‹»… '•‹‚ ƒ–·»…fi–†¿‹» (cid:239)(cid:236) …¿§› ¿”‹»fi ¿fi‹‚fi•‹•›
`•†…«‰‹•–† ›‚–'»… ‹‚» „fi»¿‹»›‹ fi»…«‰‹•–† •† …»”»‰‹ ¿fi»¿
`induction showed the greatest reduction in defect area
`'‚•‰‚ '¿› †–‹ ›•„†•”•‰¿†‹·§ …•””»fi»†‹ ”fi–‡ †–fi‡¿· fi¿(cid:190)(cid:190)•‹›(cid:242)
`which was not significantly different from normal rabbits.
`(cid:211)–fi»–“»fi(cid:244) ¿†¿·§›•› –” ‰»··«·¿fi (cid:176)¿‹‚–·–„§ ›‚–'»… ¿ ›•„†•”(cid:243)
`Moreover, analysis of cellular pathology showed a signif-
`icant difference in fibroblast and adipocyte populations in
`•‰¿†‹ …•””»fi»†‰» •† ”•(cid:190)fi–(cid:190)·¿›‹ ¿†… ¿…•(cid:176)–‰§‹» (cid:176)–(cid:176)«·¿‹•–†› •†
`zo|edronate-treated as compared to untreated arthritic
`ƒ–·»…fi–†¿‹»(cid:243)‹fi»¿‹»… ¿› ‰–‡(cid:176)¿fi»… ‹– «†‹fi»¿‹»… ¿fi‹‚fi•‹•‰
`¿†•‡¿·›(cid:242) (cid:204)‚»›» ¿·‹»fi¿‹•–†› ›«„„»›‹ ‹‚¿‹ ƒ–·»…fi–†¿‹» ‡¿§
`animals. These alterations suggest that zo|edronate may
`¿””»‰‹ –‹‚»fi ‰»·· ‹§(cid:176)»› •† ¿……•‹•–† ‹– –›‹»–(cid:190)·¿›‹æ–›‹»–(cid:190)·¿›‹
`affect other cell types in addition to osteoblast/osteoblast
`·•†»¿„»› ł(cid:239)(cid:238)(cid:244) (cid:239)(cid:237)(cid:247)(cid:242)
`lineages (12, 13).
`(cid:223)†–‹‚»fi ›‹«…§ «›•†„ ‰¿fifi¿„»»†¿† •†‹fi¿¿fi‹•‰«·¿fi •†¶»‰(cid:243)
`Another study using carrageenan intraarticular injec-
`‹•–† •† ‹‚» fi•„‚‹ (cid:181)†»» ł”–fi (cid:236) '»»(cid:181)›(cid:247) ‹– •†…«‰» ¿fi‹‚fi•‹•› •†
`tion in the right knee (for 4 weeks) to induce arthritis in
`rabbits, showed partial chondroprotective effects of zo|e-
`fi¿(cid:190)(cid:190)•‹›(cid:244) ›‚–'»… (cid:176)¿fi‹•¿· ‰‚–†…fi–(cid:176)fi–‹»‰‹•“» »””»‰‹› –” ƒ–·»(cid:243)
`…fi–†¿‹» ł(cid:239)(cid:240) ‡„æ(cid:181)„ ›(cid:242)‰(cid:242) (cid:237) ‹•‡»›æ'»»(cid:181) ”–fi (cid:236) '»»(cid:181)›(cid:247)(cid:242)
`dronate (10 pg/kg so. 3 times/week for 4 weeks).
`(cid:223)·‹‚–«„‚ ƒ–·»…fi–†¿‹» ‹fi»¿‹‡»†‹ ‚¿… †– »””»‰‹ –† ‰¿fi(cid:243)
`Although zo|edronate treatment had no effect on car-
`fi¿„»»†¿†(cid:243)•†…«‰»… ›§†–“•‹•›(cid:244) •†…•‰¿‹•†„ ‹‚¿‹ ‹‚» ¿„»†‹ ‚¿…
`rageenan-induced synovitis, indicating that the agent had
`no antiinflammatory effects, treatment resulted in only 1
`†– ¿†‹••†”·¿‡‡¿‹–fi§ »””»‰‹›(cid:244) ‹fi»¿‹‡»†‹ fi»›«·‹»… •† –†·§ (cid:239)
`¿†•‡¿· »¤‚•(cid:190)•‹•†„ »¤‹»†›•“» ‰¿fi‹•·¿„» »fi–›•–† ¿†… (cid:237) ¿†… (cid:239)
`animal exhibiting extensive cartilage erosion and 3 and 1
`¿†•‡¿·› ›‚–'•†„ ”–‰¿· ‰¿fi‹•·¿„» »fi–›•–† ¿†… ‰¿fi‹•·¿„»
`animals showing focal cartilage erosion and cartilage
`”•(cid:190)fi•··¿‹•–†(cid:244) fi»›(cid:176)»‰‹•“»·§(cid:242) (cid:215)† ‰–†‹fi¿›‹(cid:244) ŒæØ «†‹fi»¿‹»… ¿†•‡¿·›
`fibrillation, respectively. In contrast, 6/7 untreated animals
`…•›(cid:176)·¿§»… »¤‹»†›•“» ‰¿fi‹•·¿„» »fi–›•–†(cid:242) ˘–·»…fi–†¿‹» ‡¿•†(cid:243)
`displayed extensive cartilage erosion. Zoledronate main-
`tained subchondral bone thickness and hardness and
`‹¿•†»… ›«(cid:190)‰‚–†…fi¿· (cid:190)–†» ‹‚•‰(cid:181)†»›› ¿†… ‚¿fi…†»›› ¿†…
`‰¿†‰»··–«› (cid:190)–†» “–·«‡»(cid:244) •† ¿……•‹•–† ‹– (cid:176)fi»“»†‹•†„ ”–‰¿·
`cancellous bone volume,
`in addition to preventing focal
`breaks in the osteochondral barrier. The effects of the
`(cid:190)fi»¿(cid:181)› •† ‹‚» –›‹»–‰‚–†…fi¿· (cid:190)¿fifi•»fi(cid:242) (cid:204)‚» »””»‰‹› –” ‹‚»
`…fi«„ '»fi» ‰–†‰·«…»… ‹– (cid:190)» …«» ‹– (cid:176)fi»“»†‹•–† –” (cid:190)–†»
`drug were concluded to be due to prevention of bone
`resorption (14). A similar study showed that zo|edronate
`fi»›–fi(cid:176)‹•–† ł(cid:239)(cid:236)(cid:247)(cid:242) (cid:223) ›•‡•·¿fi ›‹«…§ ›‚–'»… ‹‚¿‹ ƒ–·»…fi–†¿‹»
`‹fi»¿‹‡»†‹ ł(cid:237) ‡„æ(cid:181)„æ…¿§ ›(cid:242)‰(cid:242) ”–fi (cid:236)(cid:231) …¿§› …«fi•†„ ¿fi‹‚fi•‹•›
`treatment (3 pg/kg/day so. for 49 days during arthritis
`•†…«‰‹•–†(cid:247) fi»›«·‹»… •† ¿ fi»…«‰‹•–† •† ‹§(cid:176)» (cid:215)(cid:215) ‰–··¿„»† ·–››
`induction) resulted in a reduction in type II collagen loss
`¿†… ¿ …»‰fi»¿›» •† ‹‚» (cid:176)»fi‰»†‹¿„» –” …»†¿‹«fi»… ‰–··¿„»†
`and a decrease in the percentage of denatured collagen
`present in tibia samples (15).
`(cid:176)fi»›»†‹ •† ‹•(cid:190)•¿ ›¿‡(cid:176)·»› ł(cid:239)º(cid:247)(cid:242)
`The intestinal tolerability of zo|edronate was exam-
`(cid:204)‚» •†‹»›‹•†¿· ‹–·»fi¿(cid:190)•·•‹§ –” ƒ–·»…fi–†¿‹» '¿› »¤¿‡(cid:243)
`•†»… (cid:190)–‹‚ •† ¿† ¿‰«‹» •† “•“– ‡–…»· •† fi¿‹› •†“–·“•†„ ·«‡•(cid:243)
`ined both in an acute in vivo model in rats involving lumi-
`†¿· (cid:176)»fi”«›•–† –” •·»¿· ·––(cid:176)› ¿†… •† “•‹fi– «›•†„ ‡–†–·¿§»fi›
`nal perfusion of ileal loops and in vitro using monolayers
`–”
`•†‹»›‹•†¿· »(cid:176)•‹‚»·•¿· ‰»··› ł(cid:221)¿‰–(cid:243)(cid:238)(cid:247)(cid:242) (cid:223)·‹‚–«„‚ ƒ–·»(cid:243)
`of
`intestinal epithelial cells (Caco-2). Although zo|e-
`dronate (1-100 mM) inhibited bone resorption 2- to 3-fold
`…fi–†¿‹» ł(cid:239)(cid:243)(cid:239)(cid:240)(cid:240) ‡(cid:211)(cid:247) •†‚•(cid:190)•‹»… (cid:190)–†» fi»›–fi(cid:176)‹•–† (cid:238)(cid:243) ‹– (cid:237)(cid:243)”–·…
`more potently than pamidronate, it was 2- to 4-fold less
`‡–fi» (cid:176)–‹»†‹·§ ‹‚¿† (cid:176)¿‡•…fi–†¿‹»(cid:244) •‹ '¿› (cid:238)(cid:243) ‹– (cid:236)(cid:243)”–·… ·»››
`»””»‰‹•“» •† …•›fi«(cid:176)‹•†„ ‹‚» (cid:176)»fi‡»¿(cid:190)•·•‹§ (cid:190)¿fifi•»fi –” ‡–†–·¿§(cid:243)
`effective in disrupting the permeability barrier of monolay-
`
`ers. Moreover, zo|edronate only at concentrations of 30
`»fi›(cid:242) (cid:211)–fi»–“»fi(cid:244) ƒ–·»…fi–†¿‹» –†·§ ¿‹ ‰–†‰»†‹fi¿‹•–†› –” (cid:237)(cid:240)
`mM disrupted the intestinal permeability barrier within 1 h
`‡(cid:211) …•›fi«(cid:176)‹»… ‹‚» •†‹»›‹•†¿· (cid:176)»fi‡»¿(cid:190)•·•‹§ (cid:190)¿fifi•»fi '•‹‚•† (cid:239) ‚
`in vivo, while 1 and 10 mM had no effect. Thus, zo|e-
`•† “•“–(cid:244) '‚•·» (cid:239) ¿†… (cid:239)(cid:240) ‡(cid:211) ‚¿… †– »””»‰‹(cid:242) (cid:204)‚«›(cid:244) ƒ–·»(cid:243)
`¼®±²¿¬»Ž­ ¿¾·´·¬§ ¬± ·²¸·¾·¬ ¾±²» ®»­±®°¬·±² ©¸·´» ¸¿ª·²¹
`dronate's ability to inhibit bone resorption while having
`·–' (cid:176)–‹»†‹•¿· ‹– •†‰fi»¿›» …¿‡¿„» ‹– •†‹»›‹•†¿· ‡«‰–›¿·
`low potential to increase damage to intestinal mucosal
`‡¿§ fi»›«·‹ •† ¿ ‚•„‚»fi ‹‚»fi¿(cid:176)»«‹•‰ fi¿‹•– •† ‚«‡¿†› ¿›
`may result in a higher therapeutic ratio in humans as
`compared to pamidronate (16).
`‰–‡(cid:176)¿fi»… ‹– (cid:176)¿‡•…fi–†¿‹» ł(cid:239)Œ(cid:247)(cid:242)
`
`Pharmacokinetics and Metabolism
`—‚¿fi‡¿‰–(cid:181)•†»‹•‰› ¿†… (cid:211)»‹¿(cid:190)–·•›‡
`
`Zoledronate showed a low oral bioavailability when
`˘–·»…fi–†¿‹» ›‚–'»… ¿ ·–' –fi¿· (cid:190)•–¿“¿•·¿(cid:190)•·•‹§ '‚»†
`¿…‡•†•›‹»fi»… –fi¿··§ •† (cid:239)(cid:244)(cid:238)º(cid:243)…•‚§…fi–¤§“•‹¿‡•† (cid:220)(cid:237)(cid:243)‹fi»¿‹»…(cid:244)
`administered orally in 1,25-dihydroxyvitamin Ds-treated,
`thyroparathyroidectomized rats (5).
`‹‚§fi–(cid:176)¿fi¿‹‚§fi–•…»‰‹–‡•ƒ»… fi¿‹› łº(cid:247)(cid:242)
`
`Clinical Studies
`(cid:221)·•†•‰¿· ˝‹«…•»›
`
`(cid:204)‚» ‹–·»fi¿(cid:190)•·•‹§ ¿†… »””•‰¿‰§ –” ¿ ›•†„·» •†”«›•–† –”
`The tolerability and efficacy of a single infusion of
`ƒ–·»…fi–†¿‹» ł(cid:238)(cid:236)(cid:244) Ø(cid:238)(cid:244) (cid:238)(cid:239)Œ ¿†… (cid:236)(cid:240)(cid:240) ‡„ •(cid:242)“(cid:242) –“»fi (cid:239) ‚(cid:247) '¿›
`zo|edronate (24, 72, 216 and 400 pg i.v. over 1 h) was
`…»‡–†›‹fi¿‹»… •† ¿† –(cid:176)»†(cid:243)·¿(cid:190)»·(cid:244) ¿›‰»†…•†„ …–›»(cid:244) (cid:238)(cid:243)'»»(cid:181)
`demonstrated in an open-label, ascending dose, 2-week
`¬®·¿´ ·² ïê °¿¬·»²¬­ ©·¬¸ ¿½¬·ª» п¹»¬Ž­ ¼·­»¿­» ±º ¬¸» ¾±²»ò
`trial in 16 patients with active Paget’s disease of the bone.
`(cid:210)– ›•„†•”•‰¿†‹ ‰‚¿†„»› •† (cid:190)–†» fi»›–fi(cid:176)‹•–† ‡¿fi(cid:181)»fi› '»fi»
`No significant changes in bone resorption markers were
`–(cid:190)›»fi“»… '•‹‚ …–›»› –” (cid:238)(cid:236) ¿†… Ø(cid:238) ‡„(cid:242) (cid:216)–'»“»fi(cid:244) '•‹‚
`observed with doses of 24 and 72 pg. However, with
`…–›»› –” (cid:238)(cid:239)Œ ¿†… (cid:236)(cid:240)(cid:240) ‡„(cid:244) «fi•†¿fi§ ‚§…fi–¤§(cid:176)fi–·•†»æ‰fi»¿‹•(cid:243)
`doses of 216 and 400 pg, urinary hydroxyproline/creati-
`nine excretion decreased by 16-19
`on postinfusion
`†•†» »¤‰fi»‹•–† …»‰fi»¿›»… (cid:190)§ (cid:239)Œ(cid:243)(cid:239)(cid:231)ß –† (cid:176)–›‹•†”«›•–†
`days 3, 7, 10 and 14 and by 33-48
`on days 1, 7 and 10,
`…¿§› (cid:237)(cid:244) Ø(cid:244) (cid:239)(cid:240) ¿†… (cid:239)(cid:236) ¿†… (cid:190)§ (cid:237)(cid:237)(cid:243)(cid:236)Łß –† …¿§› (cid:239)(cid:244) Ø ¿†… (cid:239)(cid:240)(cid:244)
`fi»›(cid:176)»‰‹•“»·§(cid:229) «fi•†¿fi§ ‰¿·‰•«‡æ‰fi»¿‹•†•†» '¿› fi»…«‰»… (cid:190)§
`respectively; urinary calcium/creatinine was reduced by
`15-40
`on days 1, 3, 7, 10 and 14 and by 55-71
`on
`(cid:239)º(cid:243)(cid:236)(cid:240)ß –† …¿§› (cid:239)(cid:244) (cid:237)(cid:244) Ø(cid:244) (cid:239)(cid:240) ¿†… (cid:239)(cid:236) ¿†… (cid:190)§ ºº(cid:243)Ø(cid:239)ß –†
`days 3, 7, 10 and 14, respectively. No acute phase reac-
`…¿§› (cid:237)(cid:244) Ø(cid:244) (cid:239)(cid:240) ¿†… (cid:239)(cid:236)(cid:244) fi»›(cid:176)»‰‹•“»·§(cid:242) (cid:210)– ¿‰«‹» (cid:176)‚¿›» fi»¿‰(cid:243)
`tions,
`leukopenia or
`renal or hepatic toxicities were
`‹•–†›(cid:244)
`·»«(cid:181)–(cid:176)»†•¿ –fi
`fi»†¿· –fi ‚»(cid:176)¿‹•‰ ‹–¤•‰•‹•»› '»fi»
`observed (17) (Box 1).
`–(cid:190)›»fi“»… ł(cid:239)Ø(cid:247) ł(cid:222)–¤ (cid:239)(cid:247)(cid:242)
`A randomized, double-blind, placebo-controlled, dose
`(cid:223) fi¿†…–‡•ƒ»…(cid:244) …–«(cid:190)·»(cid:243)(cid:190)·•†…(cid:244) (cid:176)·¿‰»(cid:190)–(cid:243)‰–†‹fi–··»…(cid:244) …–›»
`®¿²¹·²¹ ­¬«¼§ ·² ïéê °¿¬·»²¬­ ©·¬¸ ¿½¬·ª» п¹»¬Ž­ ¼·­»¿­»
`ranging study in 176 patients with active Paget's disease
`–” ‹‚» (cid:190)–†» ›‚–'»… ‹‚» ‹–·»fi¿(cid:190)•·•‹§ ¿†… »””•‰¿‰§ –” ›•†„·»
`of the bone showed the tolerability and efficacy of single
`•(cid:242)“(cid:242) •†”«›•–† –” ƒ–·»…fi–†¿‹» łº(cid:240)(cid:244) (cid:239)(cid:240)(cid:240)(cid:244) (cid:238)(cid:240)(cid:240) –fi (cid:236)(cid:240)(cid:240) ‡„ ”–fi
`iv. infusion of zo|edronate (50, 100, 200 or 400 pg for
`(cid:238) ‚(cid:247)(cid:242) (cid:223) fi¿(cid:176)•… …»‰fi»¿›» •† ‡»…•¿† ”¿›‹•†„ «fi•†¿fi§ ‚§…fi–¤§(cid:243)
`2 h). A rapid decrease in median fasting urinary hydroxy-
`(cid:176)fi–·•†»æ‰fi»¿‹•†•†» »¤‰fi»‹•–† '¿› –(cid:190)›»fi“»… ł†¿…•fi ¿‹ …¿§
`proline/creatinine excretion was observed (nadir at day
`(cid:239)(cid:240)(cid:247) '•‹‚ ›•„†•”•‰¿†‹ …•””»fi»†‰»› ”fi–‡ (cid:176)·¿‰»(cid:190)– †–‹»… '•‹‚
`10) with significant differences from placebo noted with
`‹‚» (cid:238)(cid:240)(cid:240) ¿†… (cid:236)(cid:240)(cid:240) ‡„ …–›»›(cid:242) (cid:215)† ¿……•‹•–†(cid:244) ¿·· …–›» „fi–«(cid:176)›
`the 200 and 400 pg doses. In addition, all dose groups
`…•›(cid:176)·¿§»… ¿ ›•„†•”•‰¿†‹ fi»…«‰‹•–† •† ›»fi«‡ ¿·(cid:181)¿·•†» (cid:176)‚–›(cid:243)
`displayed a significant reduction in serum alkaline phos-
`phatase activity by day 5 (nadir on day 60) as compared
`(cid:176)‚¿‹¿›» ¿‰‹•“•‹§ (cid:190)§ …¿§ º ł†¿…•fi –† …¿§ Œ(cid:240)(cid:247) ¿› ‰–‡(cid:176)¿fi»…
`to placebo; activity continued to decrease by day 90 post-
`‹– (cid:176)·¿‰»(cid:190)–(cid:229) ¿‰‹•“•‹§ ‰–†‹•†«»… ‹– …»‰fi»¿›» (cid:190)§ …¿§ (cid:231)(cid:240) (cid:176)–›‹(cid:243)
`‹fi»¿‹‡»†‹ ”–fi ‹‚» „fi–«(cid:176) fi»‰»•“•†„ (cid:236)(cid:240)(cid:240) ‡„(cid:242) (cid:220)–›»(cid:243)…»(cid:176)»†(cid:243)
`treatment for the group receiving 400 pg. Dose-depen-
`dent responses were observed in the number of thera-
`…»†‹ fi»›(cid:176)–†›»› '»fi» –(cid:190)›»fi“»… •† ‹‚» †«‡(cid:190)»fi –” ‹‚»fi¿(cid:243)
`peutic responders for serum alkaline phosphatase
`(cid:176)»«‹•‰ fi»›(cid:176)–†…»fi› ”–fi ›»fi«‡ ¿·(cid:181)¿·•†» (cid:176)‚–›(cid:176)‚¿‹¿›»
`¿‰‹•“•‹§(cid:242) (cid:215)† ‹‚» „fi–«(cid:176) fi»‰»•“•†„ (cid:236)(cid:240)(cid:240) ‡„(cid:244) (cid:236)Œß ‚¿… ¿ º(cid:240)ß
`activity.
`In the group receiving 400 pg, 46
`had a 50
`decrease in alkaline phosphatase from baseline and 20
`…»‰fi»¿›» •† ¿·(cid:181)¿·•†» (cid:176)‚–›(cid:176)‚¿‹¿›» ”fi–‡ (cid:190)¿›»·•†» ¿†… (cid:238)(cid:240)ß
`showed normalized values. Dose-dependent increases in
`›‚–'»… †–fi‡¿·•ƒ»… “¿·«»›(cid:242) (cid:220)–›»(cid:243)…»(cid:176)»†…»†‹ •†‰fi»¿›»› •†
`serum calcium and phosphate were observed within the
`›»fi«‡ ‰¿·‰•«‡ ¿†… (cid:176)‚–›(cid:176)‚¿‹» '»fi» –(cid:190)›»fi“»… '•‹‚•† ‹‚»
`”•fi›‹ (cid:237) '»»(cid:181)› ”–··–'•†„ ƒ–·»…fi–†¿‹» •†”«›•–†(cid:242) (cid:204)‚» •†‰•(cid:243)
`first 3 weeks following zo|edronate infusion. The inci-
`…»†‰» –” …fi«„(cid:243)fi»·¿‹»… ¿…“»fi›» »“»†‹› '¿› ›•‡•·¿fi •† (cid:190)–‹‚
`dence of drug-related adverse events was similar in both
`‹fi»¿‹»… ¿†… (cid:176)·¿‰»(cid:190)– „fi–«(cid:176)› '•‹‚ ”»“»fi(cid:244) (cid:190)¿‰(cid:181) (cid:176)¿•† ¿†…
`treated and placebo groups with fever, back pain and
`skeletal pain the most common. Asymptomatic hypocal-
`›(cid:181)»·»‹¿· (cid:176)¿•† ‹‚» ‡–›‹ ‰–‡‡–†(cid:242) (cid:223)›§‡(cid:176)‹–‡¿‹•‰ ‚§(cid:176)–‰¿·(cid:243)
`‰»‡•¿ ł(cid:228) Ł ‡„æ…·(cid:247) …»“»·–(cid:176)»… º(cid:243)(cid:239)(cid:240) …¿§› (cid:176)–›‹‹fi»¿‹‡»†‹ •†
`cemia (< 8 pg/dl) developed 5-10 days posttreatment in
`(cid:237) (cid:176)¿‹•»†‹› „•“»† (cid:236)(cid:240)(cid:240) ‡„ ¿†… '¿› fi»›–·“»… '•‹‚–«‹ ‹fi»¿‹(cid:243)
`3 patients given 400 pg and was resolved without treat-
`‡»†‹(cid:242) (cid:210)– …fi«„(cid:243)fi»·¿‹»… ¿·‹»fi¿‹•–†› •† ‚»‡¿‹–·–„•‰¿· (cid:176)¿fi¿(cid:243)
`ment. No drug-related alterations in hematological para-
`meters were seen (18) (Box 2).
`‡»‹»fi› '»fi» ›»»† ł(cid:239)Ł(cid:247) ł(cid:222)–¤ (cid:238)(cid:247)(cid:242)
`
`

`

`262
`(cid:238)Œ(cid:238)
`
`Zoledronate Disodium
`˘–·»…fi–†¿‹» (cid:220)•›–…•«‡
`
`Box 1: Antiresorptive effect of zoledronate in Paget’s disease of bone 17) [Prous Science CSIine database].
`Þ±¨ ïæ ß²¬·®»­±®°¬·ª» »ºº»½¬ ±º ¦±´»¼®±²¿¬» ·² п¹»¬Ž­ ¼·­»¿­» ±º ¾±²» øïé÷ ÅЮ±«­ ͽ·»²½» ÝÍ´·²» ¼¿¬¿¾¿­»Ãò
`
`(cid:220)»›•„†
`
`(cid:209)(cid:176)»†(cid:244) …–›»(cid:243)”•†…•†„(cid:244) ‡«·‹•‰»†‹»fi ‰·•†•‰¿· ›‹«