4/4/2017
`
`Stability considerations in liquid dosage forms extemporaneously prepared from commercially available products.
`
`J Pharm Pharmaceut Sci (www.cspscanada.org) 9(3):398­426, 2006
`Stability considerations in  liquid  dosage forms extemporaneously prepared from
`commercially available products.
`
`Beverley D Glass1 and Alison Haywood2
`
`1School of Pharmacy and Molecular Sciences, James Cook University, Townsville, QLD, Australia. 2School of Pharmacy,
`Griffith University, Gold Coast Campus, QLD, Australia.
`
`Received October 10; 2006; Accepted December 13; 2006, Published December 14, 2006.
`
`PDF Version
`
`Corresponding Author: Beverley D Glass, Chair of Pharmacy School of Pharmacy and Molecular Sciences, James Cook University, Douglas Campus,
`AUSTRALIA, Email: Beverley.Glass@jcu.edu.au
` 
` 
`
`The pharmacist, both in community and hospital pharmacy practice, is often challenged with the preparation of a  liquid
`dosage form not available commercially for  paediatric patients, those adults unable to swallow tablets or capsules and
`patients  who  must  receive  medications  via  nasogastric  or  gastrostomy  tubes.  Recognising  the  lack  of  information
`available to healthcare professionals, a general discussion of the various parameters that may be modified in preparing
`these  dosage  forms  and  a  tabulated    summary  of  the  dosage  forms  presented  in  the  literature  is  described,  which,
`although  not  exhaustive,  will  provide  information  on  the  formulation   and  stability  of  the  most  commonly  prepared
`extemporaneous  liquid  dosage forms. An extensive survey of the literature and investigation of 83  liquid  dosage forms
`revealed that stability considerations were  of  concern  for  only  7.2  %  of  these  liquid   dosage  forms,  extemporaneously
`prepared  from  the  following  commercially  available  products:  captopril,  hydralazine  hydrochloride,  isoniazid,
`levothyroxine  sodium,  phenoxybenzamine  hydrochloride  and  tetracycline  hydrochloride.  Inclusion  of  the  antioxidant,
`sodium  ascorbate  in  the 
`liquid   dosage  form  for  captopril  resulted  in  improved  stability  at  4ºC.  Hydralazine
`hydrochloride,  isoniazid  and  phenoxybenzamine  hydrochloride  were  adversely  affected  due  to  interactions  with
`excipients in the  formulation , while the effect of the  preservative  in lowering the pH in a levothyroxine sodium mixture
`resulted in decreased stability. Interestingly, the instability in these  formulations  is primarily due to interactions between
`the drug substance and the excipients rather than degradation of the active pharmaceutical ingredient by standard routes
`such as oxidation, hydrolysis, photolysis or thermolysis. This low percentage however illustrates the low risk associated
`with  these  dosage  forms  investigated.  It  may  be  concluded  that  when  considering  the  safety  and  efficacy  of  liquid
`dosage forms prepared extemporaneously, it is thus important to consider not only the stability of the drug substance but
`the entire  formulation .
`
`INTRODUCTION
`
`The  lack  of  commercially  available  oral  liquid   dosage  forms  is  an  ongoing  problem  in  many  practice  settings.  A
`pharmacist is often challenged to provide an extemporaneous oral  liquid  for (i) paediatric patients; (ii) patients who are
`unable  to  swallow  solid  dosage  forms  such  as  tablets  or  capsules;  (iii)  patients  who  must  receive  medications  via
`nasogastric or gastrostomy tubes; and (iv) patients who require non­standard doses that are more easily and accurately
`measured by using a  liquid   formulation  (1­10). It is common practice for these  liquid  dosage forms to be prepared from
`a  commercially  available  oral  solid  dosage  form  by  simply  crushing  tablets  or  opening  a  capsule  and  the  subsequent
`addition of water or juice. However these dosage forms can become complex (2) due to the addition of excipients  and
`while these measures are taken to improve compliance and stability of the extemporaneously prepared product, there are
`often limited data to support the stability or bioavailability of the final  liquid  dosage form, where potential interactions
`between  the  vehicle,  preservative ,  buffering  agent,  flavouring  agent,  levigating  agent,  suspending  agent,  viscosity
`enhancer, storage container and the modified commercial product have yet to be established.
` 
`This review represents the first comprehensive summary of  liquid  dosage forms prepared from commercially available
`tablets  and  illustrates  the  low  risk  associated  with  these  products  if  cognisance  is  taken,not  only  of  the  active
`pharmaceutical ingredient but all those ingredients contributed to the  formulation  as excipients from the commercially
`used product.
`https://sites.ualberta.ca/~csps/JPPS9_3/MS_973_Review/MS_973.html
`
`1/26
`
`Flat Line Capital Exhibit 1017
`Page 1
`
`KVK-Tech, Flat Line Capital Exhibit 1017
`Page 1
`
`

`

`Stability considerations in liquid dosage forms extemporaneously prepared from commercially available products.
`
`4/4/2017
` 
`ORAL  LIQUID  PREPARATIONS
` 
`Oral  liquid  preparations for paediatric patients
` 
`Studies (2, 7, 9, 11­14) have identified that the preparation of  liquid   formulations  for paediatric patients is both a daily
`experience  and  challenge  for  the  pharmacist  and  paediatric  health  care  provider.  Appropriate  formulations   for
`administration to children exist for only a minority of commercially available drugs and the need for extemporaneously
`compounded  formulations  is escalating due to the release of many new drugs formulated for adults but with expected use
`in children (7, 9, 11). Children require titratable individualised doses in milligrams per kilogram of body weight and most
`children under six years of age cannot swallow tablets (15, 16).
`
` A
`
`  survey  (14)  into  the  informational  needs  of  hospital  compounding  pharmacists  providing  pharmaceutical  care  to
`paediatric patients at 57 sites in the USA and Canada listed 76 extemporaneously prepared drug  formulations  as having
`adequate stability data, 109  formulations  for which improved stability data were requested, and an additional 103 drug
`formulations  prescribed by paediatricians that had no compounding or stability information available.
` 
`There  are  many  reasons  for  the  lack  of  commercially  available  paediatric  formulations .  The  overall  size  of  the
`paediatric market is much smaller than for adults, especially for common diseases such as hypertension. The industry is
`thus  reluctant  to  commit  resources  to  seek  labelling  for  infants  and  children  (unless  a  disease  occurs  exclusively  or
`frequently in the paediatric population), since the  formulation  has to have been adequately studied in paediatric patients. 
`Therefore, additional costs, limited financial returns, delay in marketing for adults, and perceived greater legal liability
`and  regulatory  requirements  are  impediments  to  developing  and  marketing  a  paediatric  drug  formulation   (7,  17).  It  is
`encouraging to note, however, that according to a recent European memorandum, pharmaceutical manufacturers may be
`given incentives to manufacture and distribute medicines for a common paediatric market (14, 18). The FDA (Food and
`Drug Administration Act) Modernization Act (FDAMA) of 1997 provides incentives for the development and marketing
`of  drugs  for  children.  Under  this  Act,  the  FDA  would  waiver  user  fees  for  supplemental  application  for  paediatric
`approval of new drugs already approved for use in adults. In addition, the market exclusivity period would be extended by
`six months for new drugs if the pharmaceutical industry can demonstrate health benefits in the paediatric population (18).
` 
`Tablets are often cut into smaller segments (halves or quarters) in the pharmacy or on the ward to obtain appropriately
`sized dosage units for children, however a major concern is that segments from tablets cannot be cut with great accuracy
`of  dose  (12,  19­21).  McDevitt  et  al  (20)  conducted  an  extensive  analysis  on  the  ability  to  split  a  25­mg
`hydrochlorothiazide tablet accurately by 94 volunteers. Of the 1752 manually split tablet portions, 41.3 % deviated from
`ideal  weight  by  more  than  10  %  and  12.4  %  deviated  by  more  than  20  %.  Gender,  age,  education,  and  tablet­splitting
`experience  were  consistently  found  not  to  be  predictive  of  accuracy.  Most  subjects  (96.8  %)  stated  a  preference  for
`commercially produced, lower­dose tablets, and 77.2 % were willing to pay more for them. The issue of cost containment
`in  the  treatment  of  hypertension  has  seen  many  physicians  prescribing  larger  dosages  of  drugs  and  then  instructing
`patients to split the tablets to receive the correct dose, and some health maintenance organisations are providing tablet
`splitters to patients while dispensing larger than prescribed doses (20). Modification of the commercial medication in this
`manner may be less expensive in the short term, but it has not been proven to be financially or medically effective and is
`of particular concern for drugs with steep dose­response curves  or  narrow  therapeutic  windows.  The  most  appropriate
`device  for  splitting  tablets  is  a  further  issue.  Horn  et  al  (19)  conducted  a  study  on  captopril,  clonidine,  amlodipine,
`atenolol,  carbamazepine,  and  setraline  tablets  to  assess  the  reproducibility  of  tablet  splitting  using  two  different
`commercially available  pill  cutters,  by  examining  the  weight  variation  between  the  tablet  parts  (halves  and  quarters).
`Their results showed an inability for tablets to be reproducibly split by both devices and it was suggested that paediatric
`practitioners and pharmacy administrators investigate alternative dosage forms, such as the extemporaneous compounding
`of solutions, when small dosages are required for paediatric patients.
` 
`It  has  been  estimated  that  more  than  40  %  of  doses  given  in  paediatric  hospitals  require  compounding  to  prepare  a
`suitable dosage form (9) since crushing a tablet and/or sprinkling the contents of a capsule over food or mixing in a drink
`may lead to errors in preparation or delivery of doses (14).
` 
`Occasionally  extemporaneous  powders  have  been  prepared  by  redistributing  the  powder  from  commercially  available
`crushed tablets  or  opened  capsules  into  smaller  strength  capsules  or  powder  papers/  sachets,  sometimes  after  dilution
`with lactose or similar material (12). This practice has been reported to be inflexible and time consuming (15, 22, 23) and
`further, usually requires the caregiver to reconstitute the powder form of the drug into a  liquid  dosage form immediately
`
`https://sites.ualberta.ca/~csps/JPPS9_3/MS_973_Review/MS_973.html
`
`2/26
`
`Flat Line Capital Exhibit 1017
`Page 2
`
`KVK-Tech, Flat Line Capital Exhibit 1017
`Page 2
`
`

`

`Stability considerations in liquid dosage forms extemporaneously prepared from commercially available products.
`4/4/2017
`prior to drug administration, with the potential for the caregiver to be unable to accurately prepare and administer  each
`dose (24, 25).
` 
`Another practice seen in paediatric care is to use injectable solutions for oral administration (13, 26). This is generally
`cost­prohibitive (27) and presents with many problems including the following: (i) drugs and/or vehicles may be mucosal
`irritants, vesicants, nauseants, or cauterants;  (ii)  drugs  may  undergo  extensive  first­pass  metabolism  or  may  have  poor
`bioavailability  after  oral  administration  (e.g.  cefuroxime  and  enalapril)  (7);  (iii)  drugs  and/or  vehicles  suitable  for
`injection may be unpalatable; (iv) excipients included in the  formulation  may have toxic effects when cumulative oral
`ingestion is considered; and (v) co­solvents used in the commercial  formulation  may be diluted when mixed with syrup
`or water, thus allowing the drug to precipitate (13).
` 
`In most cases the pharmacist will therefore prepare an oral  liquid  dosage form with the active ingredient dissolved or
`suspended in a simple syrup or sorbitol mixture (7, 12, 18, 28). Since pure crystalline powders of drugs are not usually
`accessible  to  pharmacies,  the  active  pharmaceutical  ingredient  (API)  is  often  obtained  by  modifying  a  commercially
`available adult solid dosage form by crushing a tablet or opening a capsule. When a drug is formulated for paediatric use,
`several factors unique to paediatrics must be considered such as the immaturity of the intestinal tract and the subsequent
`influence  on  gastrointestinal  absorption,  and  the  fact  that  seriously  ill  neonates  are  often  fluid  restricted,  limiting  the
`volume  of  medications  that  can  be  received.  Additives,  including  preservatives   and  sugar  must  be  chosen  carefully.
`Patients who are fructose intolerant have had significant adverse effects from sorbitol and there is a link between chronic
`use of sugar sweetened medication and dental caries (11).  Formulations  may also contain  preservatives ; an excipient
`considered to be largely inert in adults, however, may lead to life threatening toxicity in paediatrics when multiple doses
`of medications with the same  preservative  are employed. This is particularly the case with benzyl alcohol and benzoic
`acid (11).
` 
`The physical, chemical, microbial and therapeutic stability of the above paediatric extemporaneous preparations may not
`have been undertaken at all. This coupled with the increased potential for calculation or dispensing errors may prove the
`practice of modifying commercially available products to be extremely unsafe. Although information (29­31) is available
`detailing  extemporaneous  formulations   for  parenteral  and  oral  use,  however,  only  some  of  the  formulations   have
`documented stability data.
` 
`Oral  liquid  preparations for use in residential aged­care facilities
` 
`Many people in aged­care facilities have their medications modified for ease of administration.  For example, nurses at
`nursing  homes  routinely  use  a  mortar  and  pestle  to  crush  oral  solid  medications  for  elderly  patients  with  swallowing
`difficulties and sprinkle the crushed medication over the food (1, 32). While this practice aims to ensure residents receive
`necessary  medications,  there  are  also  potential  problems  with  this  practice  (4).  Modifying  a  commercially  available
`medication may lead to (i) increased toxicity, e.g. crushing an extended­release solid dosage form leads to dose dumping;
`(ii) undesirable side effects; (iii) decreased efficacy, e.g. crushing an enteric coated tablet may result in destruction of
`the active ingredient in the acidic environment of the stomach; (iv) unpalatability, resulting in poor patient compliance;
`(v)  instability  of  the  medicine,  affecting  the  rate  of  drug  absorption;  and  (vi)  create  potential  hazards  to  health  care
`workers, e.g. crushing cytotoxics (1, 4, 5).
` 
`The  processes  by  which  medicines  are  modified  in  these  facilities  are  also  a  cause  for  concern.  In  a  study  in  South
`Australia (5), at least one medication was modified in 34 % of the 1207 occasions of medication administration observed
`within  ten  residential  aged­care  facilities.  In  all  occasions  where  more  than  one  medicine  was  modified,  they  were
`crushed together within the same vessel. In 59 % of occasions where the same vessel was shared amongst residents, the
`vessel  was  not  cleaned  between  residents  and  in  70  %  of  cases  where  medicines  were  modified,  spillage,  and  thus
`potential loss of dosage, was observed. The administration of the crushed medicines then poses a further concern, as in
`the  majority  of  cases,  the  crushed  medication  was  mixed  in  a  small  medication  cup  with  a  soft  medium  such  as  jam,
`custard  or  fruit.  This  raises  questions  as  to  the  physicochemical  stability  of  the  active  ingredient  in  the  food  medium,
`especially  in  the  case  of  acid­labile  active  ingredients.  In  2  %  of  the  observations,  the  crushed  medications  were
`sprinkled over the resident’s meal, questioning the dosage (5).
` 
`In  a  study  (6)  involving  540  nurses  (out  of  a  potential  763)  employed  in  nursing  homes  in  England,  40  %  admitted  to
`crushing  tablets  every  drug  round,  29  %  every  day  and  12  %  at  least  every  week.  All  of  the  tablets  that  the  nurses
`admitted  to  crushing  were  available  to  be  administered  by  other  routes,  in  dispersible  formulations   or  as  a  liquid .
`Reasons for crushing tablets were listed as “the GP tells me to” (58 %) and that the GP would be concerned about the
`cost of changing to a  liquid   formulation  (60.9 %). Although the cost of alternatives is a justifiable concern, it must be
`https://sites.ualberta.ca/~csps/JPPS9_3/MS_973_Review/MS_973.html
`3/26
`
`Flat Line Capital Exhibit 1017
`Page 3
`
`KVK-Tech, Flat Line Capital Exhibit 1017
`Page 3
`
`

`

`Stability considerations in liquid dosage forms extemporaneously prepared from commercially available products.
`4/4/2017
`cost of changing to a  liquid   formulation  (60.9 %). Although the cost of alternatives is a justifiable concern, it must be
`viewed in the contexts of patient safety and professional liability (6).
` 
`The  practice  of  crushing  tablets  may  breach  legal  and  professional  requirements  (33,  34).  The  important  legal  issues
`related  to  the  act  of  tablet  crushing  and  capsule  opening  are  outlined  by  Wright  (6)  as  follows:  (i)  the  opening  of  a
`capsule or crushing of a tablet before administration will in most cases render its use to be “unlicensed”. Consequently
`the  manufacturer  may  assume  no  liability  for  any  ensuing  harm  that  may  come  to  the  resident;  and  (ii)  under  the
`Medicines Act 1968 only medical and dental practitioners can authorise the administration of “unlicensed” medicines to
`humans. It is, therefore, strictly illegal to open a capsule or crush a tablet before administration without the authorisation
`of  the  prescriber.  When  a  medicine  is  authorised  to  be  administered  “unlicensed”  by  a  prescriber,  a  percentage  of
`liability for any harm that may ensue will still lie with the administrating nurse. The balance of this liability would be
`assessed in a court of law on an individual case basis (6).
` 
`Oral  liquid  preparations for use in enteral feeding
` 
`There  is  a  growing  interest  in  enteral  feeding  as  a  means  of  delivering  medications  and  new  feeding  tubes  are  being
`designed in order to share the capacity for medication delivery (33). Although the newer feeding tubes share the capacity
`for medication delivery, their use for the administration of drugs may induce intolerance and/or result in less than optimal
`drug  absorption,  for  example:  (i)  the  bioavailability  of  the  drug  may  be  altered,  resulting  in  unpredictable  serum
`concentrations or tube occlusion; (ii) drugs may bind to the enteral feeding tube, reducing drug absorption; (iii)  crushed
`tablets  can  block  the  enteral  tube  requiring  it  to  be  replaced  and  (iv)  there  may  be  interactions  between  the  feed  and
`certain drugs, such as the metal ions in antacids binding to the protein in the feed and subsequently blocking the tube (33,
`35).  The  British  Association  for  Enteral  and  Parenteral  Nutrition  (BAPEN)  has  published  guidance  on  the  safe
`administration  of  medicines  via  enteral  feeding  tubes  (36).  Liquid   rather  than  solid  medicines  should  always  be
`administered to patients being fed by the enteral route.
` 
`LITERATURE REVIEW OF EXTEMPORANEOUSLY PREPARED ORAL  LIQUID  DOSAGE FORMS
`
` A
`
` review protocol was developed with data identified from MEDLINE, EMBASE, Informit, reference texts related to
`the field, reference lists of articles and abstracts from conference proceedings. Searches were current as of September
`2006.
` 
`This  review  presents  83  examples  (Table  1)  of  oral  liquids  in  practice,  prepared  by  modification  of  commercial
`medications,  including  the  reasons,  methods,  excipients  and  packaging  for  the  extemporaneous  preparation  and  the
`outcome of the chemical and physical stability studies conducted. This review considers only those liquid dosage forms
`prepared from commercially available dosage forms as this is the situation most commonly encountered in the practice of
`pharmacy. Table 2 shows the contents of the various proprietary vehicles utilised to prepare the extemporaneous mixtures
`shown in Table 1.
` 
`Only  those  preparations  that  included  chemical  stability  assessment  via  a  stability­indicating  high  performance  liquid
`chromatography (HPLC) method were reviewed and drugs were considered stable if they retained ≥ 90% of the initial
`drug concentration. The reason for this is best demonstrated by the results of study by Carlin et al (37) on the stability of
`isoniazid (INH) in INH syrup. Hydrazine, a known carcinogen and one of INH’s principal degradation products, is also
`an amine and thus not distinguished from parent INH. The inadequacy of the then current compendial assay in failing to
`distinguish between INH and hydrazine prompted Carlin et al (37) to assess the stability of commercial INH syrup stored
`under various conditions over a 4­month period. At 0 ºC, no hydrazine was detected over the storage period, however,
`decomposition  to  hydrazine  was  observed  at  ambient  temperature  with  a  5.5  –  6.0  fold  increase  in  decomposition  rate
`when the storage temperature was raised to 40 ºC. The formation of hydrazine was linear with time.
` 
`Where more than one stability­indicating study had been conducted for each API and demonstrated similar results, only
`the most recent study is reported in the table. Prior studies to those presented in Table 1, that (i) include chemical stability
`assessment and (ii) are prepared by modifying an existing commercial medication, have been performed on the following
`API’s: acetazolamide (38, 39), allopurinol (40), azathioprine (40), baclofen (41), bethanechol chloride (42, 43), captopril
`(44),  cisapride  (45,  46),  clonazepam  (47),  diltiazem  hydrochloride  (48),  enalapril  maleate  (49,  50),  famotidine  (51),
`flecainide  acetate  (52),  flucytosine  (53,  54),  hydralazine  hydrochloride  (55),  hydrocortisone  (56),  itraconazole  (57),
`labetalol hydrochloride (58), metoprolol tartrate (59), metronidazole (60), midazolam (61­64), mycophenolate mofetil (65,
`
`https://sites.ualberta.ca/~csps/JPPS9_3/MS_973_Review/MS_973.html
`
`4/26
`
`Flat Line Capital Exhibit 1017
`Page 4
`
`KVK-Tech, Flat Line Capital Exhibit 1017
`Page 4
`
`

`

`Stability considerations in liquid dosage forms extemporaneously prepared from commercially available products.
`4/4/2017
`66), nifedipine (67), norfloxacin (68), omeprazole (69), procainamide  hydrochloride (70, 71), pyrazinamide (72), rifampin
`(73­75), sotalol (76), spironolactone (59, 77­79), tramadol (80), ursodiol (81) and verapamil hydrochloride (82).
` 
`The highlighted (shaded) areas in Table 1 indicate those preparations (6 of the total 83) with stability concerns and are
`further reviewed in the discussion.
` 
`DISCUSSION OF STABILITY CONSIDERATIONS IN THE PREPARATION OF ORAL  LIQUID   DOSAGE
`FORMS
` 
`Of the  liquid  dosage forms reviewed in the literature, stability was considered to be unfavourable for only 6 of the 83
`dosage forms – a small percentage, illustrating that there is minimum risk associated with these dosage forms and that
`pharmacists  taking  cognisance  of  various  factors  such  as  drug  stability,  mechanisms  and  routes  of  degradation,  and
`potential  interactions  with  excipients  in  the  tablets  and/or  capsules  utilised  in  the  formulation   are  further  able  to
`minimise the risk involved. The individual dosage forms displaying stability concerns are discussed below.
` 
`Captopril  liquid  dosage forms
` 
`The  formulation  of captopril, used to treat hypertension and congestive heart failure in infants and young children, in a
`liquid  dosage form from commercially available tablets, has proved problematic with many and varied results reported in
`the  literature  (77,  138­140).  Utilising  stability  data  in  the  literature  that  captopril  oxidation  yields  captopril  disulphide,
`Nahata et al (44) decided, in addition to investigating the stability of captopril in water and syrup, on the inclusion of the
`antioxidant,  sodium  ascorbate  in  distilled  water.  For  these  researchers  the  application  of  existing  knowledge  on  the
`susceptibility of captopril to oxidation allowed them to extend the shelf­life of the extemporaneously prepared captopril
`mixture (in distilled water) from 14 days at 4 ºC and 7 days at 22 ºC to 56 days and 14 days  respectively  (in  distilled
`water and sodium ascorbate). This confirms the need for the pharmacists to utilise their understanding of mechanisms of
`degradation in order that these  liquid  dosage forms can be formulated to minimise risk and optimise stability. Similarly,
`Allen et al (87) reported on the stability of a captopril mixture prepared from tablets in a 1:1 mixture of Ora­Sweet and
`Ora­Plus, 1:1 mixture of Ora­Sweet SF and Ora­Plus, and cherry syrup stored in amber, clear polyethylene terephthalate
`bottles. As expected the results achieved were not superior to those achieved by Nahata et al (44), with stability of 10
`days  or  less  achieved.  Comment  is  made  regarding  the  susceptibility  of  captopril  to  oxidation  and  that  fact  that  this
`reaction is pH dependent. Although it is recommended that captopril be dispensed to patients as a solid dosage form and
`crushed  in  liquid   prior  to  administration  by  a  caregiver,  it  should  be  noted  that  the  formulation   containing  sodium
`ascorbate which is stable for 56 days when stored at 4 ºC is preferable, as the caregiver is required only to refrigerate
`this  liquid  dosage form.
` 
`
`Table 1. Oral  liquid  dosage forms prepared by modification of commercial medications
`
`API with
`reference            
`
`Acetazolamide
`(53)
`
`Extemporaneous
`modification
`How? Why?
`1a
`2d
`
`Allopurinol (53)
`
`1a
`
`2d
`
`Alprazolam (83)
`
`1a
`
`2d
`
`Excipients
`
`Packaging Stability study data Stability
`considerations
`
`3 vehicles: 1:1 Ora­
`Sweet: Ora­Plus; 1:1
`Ora­Sweet SF: Ora­
`Plus; and cherry
`syrup.
`3 vehicles: 1:1 Ora­
`Sweet: Ora­Plus; 1:1
`Ora­Sweet SF: Ora­
`Plus; and cherry
`syrup.
`3 vehicles: 1:1 Ora­
`Sweet: Ora­Plus; 1:1
`Ora­Sweet SF: Ora­
`
`3c (amber) 4a. 25 mg/mL
`mixture stored in the
`dark was stable for
`60 days at 5 and 25
`ºC.
`3c (amber) 4a. 20 mg/mL
`mixture stored in the
`dark was stable for
`60 days at 5 and 25
`ºC.
`3c (amber) 4a. 1 mg/mL
`mixture stored in the
`dark was stable for
`
`Optimum pH 4­5.
`
` 
`
`Stability in the
`vehicles tested
`may be partly
`attributed to the
`
`https://sites.ualberta.ca/~csps/JPPS9_3/MS_973_Review/MS_973.html
`
`5/26
`
`Flat Line Capital Exhibit 1017
`Page 5
`
`KVK-Tech, Flat Line Capital Exhibit 1017
`Page 5
`
`

`

`4/4/2017
`
`Amiloride
`hydrochloride
`(84)
`
`Aminophylline
`(85)
`
`Amiodarone (86)
`
`Azathioprine (53)
`
`Baclofen (87)
`
` 
`
`Bethanechol
`chloride (88)
`
`Captopril (87)
`
`1a
`
`1a
`
`1a
`
`1a
`
`1a
`
`2d
`
`2d
`
`3 vehicles: 1:1 Ora­
`Sweet: Ora­Plus; 1:1
`Ora­Sweet SF: Ora­
`Plus; and cherry
`syrup.
`3 vehicles: 1:1 Ora­
`Sweet: Ora­Plus; 1:1
`Ora­Sweet SF: Ora­
`Plus; and cherry
`syrup.
`2d 3 vehicles: 1:1 Ora­
`Sweet: Ora­Plus; 1:1
`Ora­Sweet SF: Ora­
`Plus; and cherry syrup.
`2d 3 vehicles: 1:1 Ora­
`Sweet: Ora­Plus; 1:1
`Ora­Sweet SF: Ora­
`Plus; and cherry syrup.
`
`Chloroquine
`phosphate (83)
`
`1a
`
`2d 3 vehicles: 1:1 Ora­
`Sweet: Ora­Plus; 1:1
`
`3c (amber) 4a. 15 mg/mL mixture
`stored in the dark was
`
`https://sites.ualberta.ca/~csps/JPPS9_3/MS_973_Review/MS_973.html
`
`6/26
`
`1a
`
`2d
`
`1d
`
`2a,b Vehicle: 1:1 Ora­
`Sweet: Ora­Plus.
`
`2a,b Vehicle: Simple syrup
`NF, methylcellulose,
`distilled water.
`
`3a,b
`
`Stability considerations in liquid dosage forms extemporaneously prepared from commercially available products.
`Plus; and cherry
`60 days at 5 and 25
`drug’s poor
`syrup.
`ºC.
`aqueous solubility.
`2 vehicles: Glycerin
`3d (amber) 4a. 1 mg/mL
`Mixtures prepared
`BP 40 % w/v and
`mixture, with or
`from pure powder
`sterile water; Glycerin
`without
`were more stable
`BP 40 % w/v, sterile
`preservatives ,
`than those
`water and 0.1%
`stored in the dark
`prepared from
`Compound
`was stable for 21
`tablets.
`hydroxybenzoate
`days at 5 ºC and < 7
`solution APF.
`days at 25 ºC.
`Mixtures prepared
`from pure powder
`are stable for 60
`days at 25 ºC.
`3a (amber) 4a. 3 mg/mL
`suspension was
`stable for 91 days at
`4 and 25 ºC; 21
`mg/mL suspension
`was stable for 91
`days at 25 ºC.
`4a. 5 mg/mL
`mixture was stable
`for 91 days at 4 ºC
`and 42 days at 25
`ºC.
`3c (amber) 4a. 50 mg/mL
`mixture stored in the
`dark was stable for
`60 days at 5 and 25
`ºC.
`3c (amber) 4a. 10 mg/mL
`mixture stored in the
`dark was stable for
`60 days at 5 and 25
`ºC.
`3c (amber) 4a. 5 mg/mL mixture
`stored in the dark was
`stable for 60 days at 5
`and 25 ºC.
`3c (amber) 4a. 0.75 mg/mL
`mixture stored in the
`dark in was stable for
`less than 10 days at 5
`and 25 ºC in the 1st
`two vehicles and only
`stable for 2 days in
`cherry syrup under the
`same conditions.
`
`21 mg/mL
`suspension was
`not stable when
`stored at 4 ºC;
`white crystals
`formed that were
`not redispersible.
` 
`
` 
`
` 
`
` 
`
`In aqueous solution
`captopril undergoes
`an oxygen­
`facilitated first­order
`oxidation by free
`radicals.
`Antioxidants
`(sodium ascorbate),
`decrease oxidation
`of captopril (44).
`Drug has a bitter
`taste.
`
`Flat Line Capital Exhibit 1017
`Page 6
`
`KVK-Tech, Flat Line Capital Exhibit 1017
`Page 6
`
`

`

`4/4/2017
`
`Cisapride (83)
`
`1a
`
`Clonazepam (53) 1a
`
`Stability considerations in liquid dosage forms extemporaneously prepared from commercially available products.
`Ora­Sweet SF: Ora­
`stable for 60 days at 5
`Plus; and cherry syrup.
`and 25 ºC.
`2d 3 vehicles: 1:1 Ora­
`3c (amber) 4a. 1 mg/mL mixture
`Sweet: Ora­Plus; 1:1
`stored in the dark was
`Ora­Sweet SF: Ora­
`stable for 60 days at 5
`Plus; and cherry syrup.
`and 25 ºC.
`2d 3 vehicles: 1:1 Ora­
`3c (amber) 4a. 0.1 mg/mL mixture
`Sweet: Ora­Plus; 1:1
`stored in the dark was
`Ora­Sweet SF: Ora­
`stable for 60 days at 5
`Plus; and cherry syrup.
`and 25 ºC.
`
`Clonidine
`hydrochloride
`(89)
`
`1a
`
`2d Vehicle: Purified Water
`USP, Simple Syrup NF.
`
`3a (amber) 4a. 0.1 mg/mL
`suspension stored in
`the dark was stable for
`28 days at 4 ºC.
`
`pH must be adjusted
`(sodium
`bicarbonate) to
`neutral.
`Clonazepam must
`be prepared as a
`suspension, since in
`solution it adsorbs to
`polypropylene/
`PVC.
`Similar results were
`obtained from a
`solution prepared in
`the same vehicle
`with pure drug
`powder.
`The presence of
`excess citric acid in
`the  formulation
`ensures dantrolene
`sodium is converted
`to the insoluble free
`acid. Suspension has
`a high viscosity
`when stored at 5 ºC.
`Slight yellow
`colouration was
`observed from day
`28 at 25 ºC.
`Optimum pH ~5.
`Choice of sugars as
`excipients greatly
`influences drug
`stability (48).
` 
`
`2nd vehicle is
`sugar­free and
`useful for patients
`on a ketogenic or
`diabetic diet.
`
` 
`
`Optimum pH ~3.
`
`7/26
`
`Dantrolene (22)
`
`1b
`
` 
`
` 
`
` 
`
`Dapsone (90)
`
`Diltiazem
`hydrochloride
`(87)
`
`Dipyridamole
`(87)
`
`Dolasetron
`mesylate (91)
`
`Domperidone
`(92)
`
`1a
`
`1a
`
`1a
`
`1a
`
`1a
`
`2d 2 vehicles: consisting of
`citric acid monohydrate,
`water, syrup BP, with
`and without 0.15% w/v
`methyl
`hydroxybenzoate.
`
`3d
`(amber)
`
`4a. 5 mg/mL
`suspension, with or
`without  preservatives ,
`stored in the dark was
`stable for 150 days at
`5, 25 and 40 ºC.
`
`2d
`
`2a,b 2 vehicles: 1:1 Ora­
`Sweet: Ora­Plus; and
`simple syrup NF, citric
`acid, distilled water.
`3 vehicles: 1:1 Ora­
`Sweet: Ora­Plus; 1:1
`Ora­Sweet SF: Ora­
`Plus; and cherry
`syrup.
`3 vehicles: 1:1 Ora­
`Sweet: Ora­Plus; 1:1
`Ora­Sweet SF: Ora­
`Plus; and cherry
`syrup.
`2 vehicles: 1:1 Ora­
`Plus: (8:1.5 Simple
`syrup NF: strawberry
`fountain syrup); and
`1:1 Ora­Sweet SF:
`Ora­Plus.
`2a,b Vehicle: 1:1 Ora­
`Sweet: Ora­Plus.
`
`2d
`
`2d
`
`3c (amber) 4a. 2.0 mg/mL
`suspension was stable
`for 91 days at 4 and 25
`ºC.
`3c (amber) 4a. 12 mg/mL mixture
`stored in the dark was
`stable for 60 days at 5
`and 25 ºC.
`
`3c (amber) 4a. 10 mg/mL mixture
`stored in the dark was
`stable for 60 days at 5
`and 25 ºC.
`
`3b (amber) 4a. 10 mg/mL
`suspension was stable
`for 90 days at 3­5 ºC
`and 23­25 ºC.
`
`3b (amber) 4a. 1 and 10 mg/mL
`suspensions were
`stable for 91 days at 4
`ºC and 25 ºC.
`3c (amber) 4a. 1 mg/mL mixture
`stored in the dark was
`
`3 vehicles: 1:1 Ora­
`Enalapril maleate
`Sweet: Ora­Plus; 1:1
`(83)
`https://sites.ualberta.ca/~csps/JPPS9_3/MS_973_Review/MS_973.html
`
`2d
`
`1a
`
`Flat Line Capital Exh