HELVETICA CHIMICA ACTA
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`Volumen Xiu, Fasciculus v (1959) ~ No. 167-168
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`168. Psilocybin und Psilecin,
`zwei psychotrope Wirkstoffe aus mexikanischen Rauschpilzen')
`von A. Hofmann, R. Heim, A. Brack, H. Kobel, A. Frey, H. Ott,
`Th, Petrzilka und F. Troxler
`(11, VE. 59)
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`Eine besonders faszinicrende Gruppe unter den Zauberdrogen bilden die mexika-
`nischen Rauschpilze. Ihre Geschichte ist in dem prichtig illustrierten zweibandigen
`Werk «Mushrooms Russia and History» des Ehepaares VALENTINA PAVLOVNA und
`R. Gorpon Wasson?) und in der soebenerschienenen Monographie von R. Heim und
`1) Auszugsweise vorgetragen (A. H.) am ‘International Mecting of Neuro-Psycho-Pharmia-
`cology”, Rom, 8-13. September 1958, und am Symposium der Kénig!. Niederland. Vercinigung
`fiir Biochemie, Amsterdam, 7. November 1958. ~ Vorlinfige Mitteilungen: A. Hormann, R. Hrs,
`A. Brack & H, KoseL, Experientia 14, 107 (1958); A. Hormann, A. Frey, H. Ott, Tr. Petr-
`ZILKA & FF. TROXLER,
`ibid. 14, 397 (1958); A. Hormaun & F. Troxver,
`ibid. 15, 101 (1959).
`Diese vorlaufigen Mitteilungen wurden in den Sammelband «Les Champignons hallucinogénes
`du Mexiques (vgi. Fussnote *)) tibernommen.
`2) Pantheon Books, New York 1957.
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`EXHIBIT G
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`HELVETICA CHIMICA ACTA
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`Volumen xi, Faseiculus v (1959) - No. 168
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`R. G. Wasson «Les Champignons hallucinogénes du Mexique) dargestellt4), Schon
`in den ersten Berichten tiber Mexiko aus dem 16. wnd 17. Jahrhundert wurden Pilze
`erwahnt, die von den Indianernseit alten Zeiten bei religiésen Zeremonien und von
`Wahrsagern zur Erlangung vonhellseherischen Fahigkciten gegessen wurden. Doch
`blieben diese Angaben vonder wissenscha{tlichen Welt unbeachtet, bis amerikanische
`Forscher (Bias Pano Rexo, Robert J. WEITLANER, JEAN Basserr JOHNSON,
`Richarp Evans Scuutres) in den Jalen 1936 bis 1938 entdeckten®)*), dass solche
`heilige Pilze auch heute noch von den Indiancen in abgclegencn Gegcenden Mexikos
`zu den gleichen Zwecken verwendet werden. Die systematische Erforschung dieser
`Pilze und ihres heutigen Gebrauchs erfolgte aber erst durch die Ethnomycologen
`V. P. und R. G. Wasson auf mehreren Expeditionen in den Jahren 1953 bis 1955°%).
`Im Sommer 1956 begleitete der eine von uns (RR. H.) R.G. Wasson auf ciner weiteren
`Reise in die Territorien der Mazateken, Chatinos und Azteken und konnte dabei die
`wichtigsten der von den Indianern zu Rauschzwecken verwendeten Pilze botanisch
`bestimmen. Sie gehéren zum gréssten Teil zur Gattung Psilocybe (11 Arten), ferner
`Stropharia (1 Art) aus der Familie der Strophariaceae und vielleicht Conocybe (1 Art)5).
`In der Folge gelanges, cinige dieser Arten im Laboratoriumzu ziichten®). Bei der
`ktinstlichen Zucht erwies sich die Species Psilocybe mexicana Htim besonders ergic-
`big. In Zusammenarbeit zwischen dem Laboratoire de Cryptogamie des Musitum
`Nationa p’Histotre Narurec_e in Paris und den SAnpoz-Laboratorien in Basel
`konnte eine fiir die chemische Untersuchung ausreichende Menge Pilzmaterial von
`Psilocybe mexicana Heim gewormen werden, wobei in Paris die Fruchtkérper(siclic
`Tafel, Fig. 1) und in Bascl das Mycel uncl dic Sklerotien dieses Pilzes (sicho ‘Tafel,
`Fig. 2) geziichtet wurden’).
`Isolierung der psychotropen Wirkstoffe aus Psilocybe mexicana HEIm. -
`Bevor mit den Isolierungsversuchen begonnen wurde, war durch Selbstversuche tiber-
`priift worden, ob das durch kiinstliche Zucht gewonnene Pilamaterial die gleichen
`psychischen Wirkungen wic die natiirlichen, in Mexiko gewachsenen Pilze anfweise,
`Sowohl nach der Einnahme von 32 frischen, im Pariser Laboratorium geziichtcten
`Exemplaren. von Psilecybe mexicana Wert’) (R. OL) als auch nach dem Genuss der
`gleichen Anzahl bei schwach erhéhter ‘emperatur an der Luft getrockneter Pilze,
`die zusammen 2,4 g wogen (A. H.)%), stellte sich ein mehrere Stunden andauernder
`Zustand init psychischen Alterationen ein, mit den gleichen Symptomen, wie sic vou
`den mexikanischen Pilz-Zeremonicn her bekannt waren. Diese Vorsuche zcigten, dass
`die im Laboratorium gewachsenenPilze voll wirksamsind, und class beim sorgfaltigen
`Trocknen die Wirkstoffe unversehrt bleiben.
` tons du MuséumNational d’ Histoire Naturelle, 36, Rue Geoffroy-Satnt-Hilaire, Paris Ve,
`4} Ferner: R. Sincex «The History of Teonandcatl, Field Work and Cullure Work», Myco-
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`5) R. Hem, C.r. heb. Séances Sead. Sei, 242, 965, 1389 (1956); 244, 695 (1057); Revue
`de Mycolugie 22, 58, 183, 300 (L957), 23, L19 (1958); KR. Heit & RK. CAMLuuN, tbid. 23, 352 (£958).
`RR. Heim, C. r. hebd. Séances Acad. Sci. 242, 905 (1956) ; 245, 597, 1761 (L957); R. Haim &
`IR. CaAtLEnux, ibid. 244, 3109 (1957).
`7) R. Hem, A. Brack, H. Kons, A. tlovmann & R.CainLEux, Cor. hebd. Scances Acad.
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`5) R. Heim, C.r. hebd. Seances Acad. Sei. 245, 597 (1957).
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`fin weiterer Selbstversuch (A. B.) mit 0,5 @ getrockuetem, Sklerolien enthalten-
`dem Mycel ergab, dass auch diese Vegetationsphasen und nicht nur die Fruchtkérper
`wirksamsind?) Dieser Befund war auch von grosser praktischer Bedeutung, weil
`Myccel und SklerotienIcicliter in grésscrem Mafstab geziichtet werden kénnenals die
`Fruchtkérper, und damit rascher eine fiir die chemische Untersuchung ausreichende
`Menge Pilzmaterial bereitgestellt werden konnte.
`Fitr dic ersten Isolierungsversuche standen uns insgesamt einige Hundert Gramm
`icils frischer, teils getrockneter Fruchtkérper zur Verfiigung, dic in kleinen Portionen
`in dem Mass, wic sie von den Kulturcn anfielen, extrahiert wurden.
`Da keinerlei Anhaltspunkte vorhanden waren, zu was fiir einer Klasse von clie-
`mischen Verbindungen der Wirkstoff gehéren kénnte, versuchten wir vorerst, dic
`Lextraktions- und Anreicherungsversuche mit Hilfe der Testierung am Tierzu leiten.
`Doch konnten weder an der Maus noch am Hund die wirksamen von den unwirk-
`samen Vraktionen eindeutig unterschieden werden. Wir mussten uns deshalb zur
`‘festicrung ain Mensch cntschliessen. Auf Grund der oben erwahnten Selbstversuche,
`bei denen mit 2,4 g getrocknctem Pilzmaterial eine starke, mehrere Stunden dauernde
`Reaktion erzielt wurde, entnahm man den zu testierenden Fraktionen Proben, die
`nur cineBruchteil dieser Menge Ausgangsmaterial, namlich ca. 0,8 g getrocknetem
`Pilz, enlsprachen, uid die daher, wenn sie das aktive Prinzip enthielten, nur eine
`milde, die Arbeitsfahigkeit kaum beeintrachtigende Wirkung cntfaltcten, die jedoch
`noch so deutlick war, dass die leeren und die den Wirkstoff enthaltenden Fraktionen
`cindeutig voncinander unterschieden werden konnten. Mit Hilfe dieses zuverlassigen
`Testes") ltess sich das wirksame Prinzip auf die nachstchend beschricbene Weise an-
`reichern und schliesslich zur Kristallisation bringesi.
`Umdie méglicherweise sehr empfindlichen Wirkstoffe zu schonen, wurde die Ex-
`traktion und Isolierung mit neutralen Lésungsmittelu bei Raumtemperatur durch-
`geftthrt. Bet der Extraktion des feinpulverisicrten Pilzmaterials mit Lipoidlésungs-
`mitteln, wie Chloroform, Jenzol oder Aceton, blieb die Wirkung im Riickstand. Der
`Wirkstoff liess sich jedoch mit Methanol oder wasserigem Athanol vollstandig aus-
`ziehen. Aus dem Ejndampirtickstand des Methanolextraktes liessen siclt inaktive Be-
`gleitstoffe durch Behandlung mit Petrolither und mit Chloroform entfernen. Das
`verbleibende, in Wasser spielend lésliche Praéparat fallte man aus der konzentrierten
`Lésung in Wasser mit absolutem Alkohol, wobei fast die gesamte Wirksamkeit im
`Viltrat blicb. Durch Eindampfen der wisserig-alkoholischen Lésung wurde ein Pra-
`parat erhalten, in dem der Wirkstoff gegentiber dem getrockneten Pilz um ungefiihr
`das 100fache angereichert war.
`Eine weitere Anreicherung um das 3-Sfache liess sich auf papierchromatogra-
`phischem Weg erziclen. Beim Entwickeln auf Wuatman-I-Papier mit wassergesét-
`tigtem Butanol bildeten sich 4 Zonen, deren Lage durch Zerschneiden des Chromato-
`grammmssenkrecht zur Laufrichtung in feine Streifen, Extraktion der einzelnen Strei-
`fen mit Methanol und graviinetrische Bestimmung des Eindampfriickstandes ermit-
`tel wurde. Der cine der 4 Flecken cuthiclt praktisch die gesamte Wirksamkeit in
`1) Zitat), p. 280.
`) Den Kolleges aussertialb auscres ‘Peams, dic sich ebenfalls an diesen Versuchen betciligten,
`
`den Herren Dres. J.UTSCHMANN, LE. ScHREIER, I. Seepeck, und Herrn H, fscuerter, sci
`auch an dieser Stelle {ir ihre wertvolle Mithilfe bestens gedankt.
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`Volumen xr1t, Fasciculus v (1959) ~ No. 168
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`Das UV.-Spektrum(l’ig. 5) zcigt das charakteristische Bild cines in 4-Stellung sub-
`stituierten Indolderivates mit Maxima bei 220, 267 und 290 my. Im IR.-Spektrum
`(Fig. 6) fallt eine Bande bei 2350 cm~} auf, die vorerst einer P-H-Schwingung zu-
`geschrieben wurde),
`in Wirklichkeit
`jedoch auf die Gruppierung eines inneren
`Ammoniumsaizes zuriickzufiihrenist.
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`Form eines spielend wasserlislichen, halogenhaltigen Pulvers. Nach der Behandlung
`der wasserigen Lésung mit Silbercarbonat und Entsilbern mit Schwefelwasserstoff
`kristallisierte nach dem Konzentrieren dic Substanz in feinen weissen Nadeln. Der
`neue Wirkstoff, den wir Psilocybin genannt haben, gab sowohl mit KELLER- als auch
`mit Van-UrkK-Reagenseine fiir Indolderivate charakteristische violette F:arbung. Mit
`‘Hilfe dieser Farbreaktionen, die von nun an die Selbstversuche ersetzten, konnten
`die Isolierungs- und Reinigungsoperationen bequem verfolgt und ausgearbeitet
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`Wurden zumBeispiel die, wie vorstehend besclirieben, hergestellten Papierchro-
`matogramme nach dem Trocknen mit ciner Lésung von p-Dimethylaminobenz-
`aldehyd (VAN-URK-Reagens) in Benzol bespritht und dann in eine Atmosphiire von
`trockenem HCl-Gas gebracht, so entstand an derStelle des Psilocybins ein violetter
`Fleck (Rf 0,1). Daneben wurde cin weiterer meist nur sehr schwacherblauer Fleck mit
`einem Rf von 0,5 beobachtet, der einem zweiten, nur in Spuren vorhandenen Wirk-
`stoff entsprach, den wir Psilocin genannt haben.
`Aus sklerotienhaltigem Mycel, das, wie oben erwahnt, leichter geziichtet werden
`kannals die Carpophorenund sich ebenfalls als psychotrop aktiv erwiesen hatte, lies-
`sen sich Psilocybin und Psilocin auf die gleiche Weise extrahieren wie aus den Frucht-
`kérpern. Fiir die Aufarbeitung der praparativen Ansitze konnte das papierchromato-
`graphische Verfahren auf Saulen aus Zellulosepulver tibertragen werden. Wie im
`experimentellen Teil beschrieben wird, wurde der Methanolextrakt des Pilzmaterials
`nach der Vorreinigung auf Zellulosepulver aufgezogen, das Adsorbat auf eine Saule
`aus dem gleichen Material gegeben und das Chromatogramm nach dem Durchlauf-
`verfahren mit wassergesattigtem Butanol entwickelt. Die wirkstoffhaltigen Fraktio-
`nen des Filtrates wurden anhandder Farbreaktion mit eisenchloridhaltigem Eisessig
`und konz. Schwefelsdure (eLLer-Reaktion) abgetrennt. In einer rascher wandern-
`den Zone erscheint zuerst das Psilocin, das an seiner blauen Farbung mit Knitrr-
`Reagens erkannt wird, worauf nach einigen KELLER-negativen Fraktionen das Psi-
`locybin herausgewaschen wird, das durch seine violette Farbreaktion gekennzcich-
`
`Psilocybin. ~ Der Eindampfriickstand der Psilocybin-haltigen Chromatogramm-
`Fraktionen kristallisierte bei einigen Ansitzen ohne weitere Reinigung beim Aufneh-
`men in Methanol. Aus anderen Kulturansitzen wurden Prapavate erhalten, die erst
`nach einer zweiten chromatographischen Trennung an der Zellulosesiule oder nach
`der Behandlung mit Silbercarbonat in wasseriger Lésung kristallisierten. Beim Um-
`kristallisieren aus Wasser erscheint das Psilocybin in weissen, weichen, kristallwasser-
`haltigen Nadeln, die bei 220-228° schmelzen. Aus Methylalkohol scheidet es sich in
`massiven Prismen aus, die Kristallmethanol enthalten (siehe Tafel, Fig. 3). Psilocybin
`reagiert sauer. Die 1-proz. Lésung in 50-proz. wasserigem Alkoholzeigt ein pH = 5,2.
`Bei der potentiometrischen Titration in 50-proz. Methanol mit 0,1-n. NaOH wurde das
`Aquivalentgewicht 284 gefunden, das, wie die weitere Unteruschung ergab, mit dem
`Molekulargewicht tbereinstimmt. Psilocybin besitzt amphoteren Charakter, indem
`es sich sowohl in verdiinnter wasseriger Lauge als auch in Sdure spielend lést. Dic
`Elementaranalysen und die Abbauversuche, die nachstehend beschrieben werden,
`ergaben ftir Psilocybin die Bruttoformel C.H,,O,N,P. Die Verbindungist optisch
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`Vig. 5. UV-Spektren in Methanol
`Kurve A: Psilocybin Kurve B: Psilocin
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`Dic Ausbeute an Psilocybin aus getrockncten Fruchtkérpern von Ps¢locybe mexi-
`cana Heimbetragt 0,2 bis 0.4%, aus Mycel odersklerotienhaltigem Mycel0,2 bis 0,3%
`Psilocin. - Nach dem Eindampfen der Chromatogramm-Fraktionen, die eine
`blaue KELLER’sche Farbreaktion gaben, verblieb ein dunkelbrauner Sirup, aus dem der
`Wirkstoff nach Alkalisieren mit Natriumhydrogencarbonat mit Ather extrahicrt wer-
`den konnte. Beim Aufnehmen des Atherriickstandes in wenig Aceton kristallisierte
`das Psilocin. Aus Methanol werden kristallésungsmittelfreie sechseckige Platten cr-
`halten (siche Tafel, Fig. 4), die bei 173-176° schmelzen. Psilocin besitzt amphoteren
`Charakter; es lést sich sowohl in wdsseriger Natronlauge wie in Salzsaure spielend
`leicht. In Lésung ist es sehr zersetzlich; seine Lésungen, besonders die alkalischen,
`farben sich rasch blau oder blaugriin. Die Verbindung ist im Hochvakuum bei 120 bis
`140° unzersetzt sublimicrbar. Die Elementaranalyse ergab fiir Psilocin die Brutto-
`formel C,,H,,ONs.
`Das UV.-Spektrum von Psilocin mit Maxima bei 222, 260, 267, 283 und 293 mu
`(Fig. 5) zeigt ebenfalls die charakteristischen Absorptionsbandeneines in 4-Stellung
`substituierten Indols, ist jedoch vom Spektrum des Psilocybins deutlich verschieden.
`Das IR.-Spektrum von Psilocin (Fig. 6) weist bei 2300-2400 cm-! gleich wie dasjenige
`von Psilocybin eine Ammoniumsalz-Bande auf.
`1) Experientia 14, 107 (1958).
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`LELVETUICA CUEMICA ACTA
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`Volumen xe, Fasciculus v (1959) - Ne. 168
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`Die Ausbeute an Psilocin aus den Fruchtkérpern von Psilocybe mexicana Weim
`betrug im Durehschnitt nur clwa 0,05%, bezogen auf das getrocknete Pilzmaterial.
`Die Sklerotien und das Mycel cuthielten noch weniger oderiibcrhaupt kein Psilocin,
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`im Juli 19560 in Uuautla de Jimeénes,
`worden waren, dic der cine von uns (Ro HL)
`Mexico, gesammieit hatte, Daneben licssen sich papierchromatographisch in dieser
`Gattung auch Spuren von Psilocin nachweisen,
`Dic beiden Wirkstoffe wurden auch in Kulturen von Stropharta cubensis nachige-
`wiesen, dic aus Sporen stammten, dic der cine von uns (R.H.) im November 1957 bei
`Bangkok (Thailand) und im Dezember desselben Jahres bei Pnom-Penh (Kambod-
`scha) gesammelt hatte. Dieser Befund zcigt, dass das Vorkommen von Psilocybin
`und Psilocin in Strophariaceen geographisch nicht auf Mexico und dic benachbartcn
`Linderbeschrinkt ist.
`Ferner liess sich Psilocybin und in emigen Mustern auch Psilocin in folgenden
`Arten der Gattung Psilecybe papierchromatisch nachweisen: Psilocybe cacrulescens
`Murr. var, mazatecorum Heim, Psilocybe semperviva Heim et CAILLEUX, Psilocybe
`aapatecorum Heim und Pstlocybe aztecortin HEIM,
`Konstitutionsaufklirung und Synthese von Psilocin und Psifocybin.
`Dic UV.-Spektren von Psilocybin und Psilocin (Fig. 5) und typische Farbreaktionen
`wiesen auf das Vorliegen von im Benzolring substituierten Indolderivaten hin. Bein
`Vergleich der UV.-Absorptionskurven mit denen der verschiedenenstellungsisomercn
`Hydroxyindole fiel die gute Ubereinstimaing mit dem Kurvenbild des von uns vor
`4 Jahren crstmalts hergestellten 4-Hydroxyindols auf**).
`Bei der Hydrolyse von Psilecybin in Stickstoffatmosphare im Bombenrohr bei
`150° wurde dicses quantitativ in cin Aquivalent Psilocin und cin Aquivalent Phos-
`phorsaure, die als Magnesiumammoniumphosphat charakterisiert’ wurde, gespalten,
`Auch pyrolytischliess sich Psilocybin in Psilocin iberftihren, wenn auch nicht in so
`guter Ausbeute. Erhitzte man das Natriumsals des Psilocybins unter Stickstoff aul
`300-320°, dann bildete sich cin Sublimat von rcinem Psilocin.
`Bei der Einwirkung von Diazomcthan auf Psilocybin wird Dimethylpsilocybin,
`cine neutrale, in Wasser spiclend, in organischen Lésungsmitteln nahezu unlésliche
`Verbindung mit Betain-Charakter, erhalten. In thrist die mit Alkali titrierbare Grup-
`pierung verestert. Eine zweite Methylgruppeist an ein Stickstoffatom des Psilocybins,
`das bereits 2 Methylgruppen trigt, getreten. Das ergibt sich aus der Pyrolyse des Di-
`methylpsilocybins, das beim Erhitzen im Hochvakuumauf 280-290° cin Aquivalent
`‘Trimethylamin abspaltet, das als Pikrat gefasst werden konnte. Psilocybin selbst
`spaltet kein Trimethylamin ab.
`Aus diesen Umsetzungen und unter Beriicksichtigung, dass nahezu alle bisher in
`der Natur aufgefundenen Indolverbindungen den Tryptaminrest enthalten, ergab
`sich fiir Psilocyhin mit grosser Wahrscheinlichkeit die Formulierung als O-Phospho-
`ryl-4-hydroxy-w-N,N-dimethyl-tryptamin (1),
`flir Psilocin als 4-Hydroxy-c-N,N-
`dimethyl-tryptamin (EH) und entsprechendfiir Dimethylpsilocybin die Struktur IM.
`Diese Strakturformela konnten durch die Synthese bewiesen werden.
`Die besprochenen Abbaureaktionen und der Gang der Synthese sind aus dem Vor-
`melschema ersichtlich.
`Fiir die Synthese gingen wir vom 4-Benzyloxy-indol (LV) aus, das uns von frihe-
`ren Versuchen") noch zur Verfliigung stand. Durch Uimsatz mit Oxalylchlorid wurde
`daraus das [4-Benzyloxy-indoly]-(3)]-glyoxyisiturechlorid hergestellt, das nicht isolicrt,
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`M) A. Sron, FB. Uroxser, J. Vever & A. Hormann, Helv. 38, 1452 (1955).
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`1300 Os HD 38D) HOO 1500 HOD1200 OD food FO 7 en
`Fig. 6. IR-Spektren tn KBr
`1, natiirliches Psilocybiu
`Ht: natiivliches Psilocin
`IL: synthetisches Usilocybir
`LV > synthelisches Psilocin
`
`Nachweis von Psilocybin und Psilocin in Stropharia cubensis Eante und
`in anderen Arten der Gattung Psifocyde"™). — Nach dem gleichen Extraklions-
`verfaliren wie vorstehendfiir Psilocybe mexicana Heim beschricben, konnte Psilocybin
`in kristallisierter Form in ciner Ausbeute von 0,25% auch aus den Fruchtkérpern von
`Stropharia cubensis Farceisolicrt werden, dic im Laboratorium aus Sporengeztichtet
`8) OR. rei & A. Hurmanxs, Cor hebd. Scances \cad. Sei. 247, 557 (£958).
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`THELVETICA CHIMICA ACTA
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`Volumen xiit, Fasciculus v (£959) — No. 168
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`1565
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`sondernsogleich mit Dimethylamin zum[4-Benzyloxy-indolyl-(3)]-glyoxylsaure-dime-
`thylamid (V) umgesetzt wurde. In V reduzierte man dic CO-Gruppenmit Lithiumalu-
`miniumhydrid und erhielt so 4-Benzyloxy-w-N, N-dimethyltryptamin (VJ), aus dem
`die Benzyigruppe durch Reduktion mit Hilfe eines Palladium-Katalysators entfernt
`wurde, wobei 4-Hydroxy-w-N,N-dimethyl-tryptamin (11) erhalten wurde, das mit
`natilichem Psilocin identisch war.
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`Die Phosphorylierung von Psilocin zu Psilocybin fiihete tiber die Dibenzyl-Ver-
`bindung VH, die durch Umsatz des Natriumsalzes von IL mit Dibenzyl-phosphory!-
`chlorid 5) erhalten wurde. Nach der reduktiven Entfernung der Benzylgruppen in VIL
`durch Hydrierung mit Wasserstoff unter Verwendung eines Palladium-Katalysators
`gelangte man zu 4-Phosphoryloxy-w-N, N-dimethyl-tryptamin (1), das in allen Ei-
`genschaften mit demnatiirlichen Wirkstoff Psilocybin tibereinstimmte.
`Vergleich des Psilocybins und des Psilocins mit anderen natiiriich vor-
`kommenden Indolverbindungen und psychotropen Wirkstoffen, — Psilocybin
`ist u.W. die erste in der Natur aufgefundene Indolverbindung, die Phosphor enthalt.
`3) FR. Arnerton, H. YT. Ovensnaw & A. R. Topp, J. chem. Soc. 1945, 382.
`
`Als Hydroxytryptamin-Derivate stehen die zwei neuen psychotropen Wirkstoffe
`in naher struktureller Bezichung mit anderen natiirlich vorkommenden Tryptamin-
`Abkémmlingen, wie Serotonin (5-Hydroxytryptamin), w-N, N-Dimethyltryptamin,
`Bufotenin (5-Hydroxy-w-N, N-dimethyl-tryptamin), Bufothionin, Davon sind zwei,
`mimlich das Dimethyltryptamin*4)")'8) und das Bufotenin'®)*) auch als Inhalts-
`stoffe von hallucinogenen Drogen aufgefunden worden.
`Die strukturelle Verwandschaft der zwei neuen psychotrapen Indolderivate Psilo-
`cybin und Psilocin mit dem Serotonin, einem wichtigen biogenen Amin, das auch im
`Gchirn vorkommt und dort
`im Chemismus zentralnervéser Vorginge cine Rolle
`spiclt®), kinnte darauf hinweisen, dass gewissc Indolstrukturen in der Biochemie
`psychischer Funktionen von Bedeutungsind.
`Zine besonders weitgehende Analogie im chemischen Bau zum Psilocybin zcigt
`das Bulothionin (VIII)), wic Bufotenin ein Inhaltsstoff des Krétenhautsckretes,
`in dem Schwefelsiure anstelle der Phosphorsiure mit einem phenolischen Indolhydro-
`xyl verestert ist undcin inneres Salz mit der basischen Dimethylamino-Gruppebildet.
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`Eine allerdings etwas entferntere strukturelle Verwandtschaft zeigen Psilocybin
`und Psilocin auch mit der grossen Zah} der im Ring A mit Methoxyl substituierten
`Indolalkaloide, welche durchwegs ebenfalls cinen ‘Tryptamin-Rest in ihrer Molekel
`enthalten, und unter dencnsich auch Stoffe mit ciner psychotropen Komponente be-
`finden, wie z.B. Harmin, Reserpin, Ibogain. Gegenttber allen diesen verwandten na-
`ttirlichen Indolverbindungen unterscheiden sich aber die beiden Wirkstoffe aus den
`mexikanischen Rauschpilzen dadurch, dass sie u.W.dice einzigen bisher bekannten
`natitlichen Indolderivate sind, in denen dic Hydroxylfunktion in 4-Stellung sitzt.
`In allen bisher in der Natur aufgefundenen Indolverbindungenist die 4-Stellung
`des Indolsystems frei, mit Ausnahme der Mutterkornalkaloide, in denen ein Kohlen-
`stoffring an diese Stellung anschliesst. Die Mutterkornalkaloide, denen z.T. auch cine
`psychotrope Wirkung zukommet, dic im halbsynthetischen Lysergsdure-diiithylamid
`(LSD 25) extrem in Erscheinung tritt, bilden also zusammen mit den zwei Wirkstof-
`fen aus den mexikanischen Pilzeninsofern eine strukturelle Sondergruppe innerhalb
`der grossen Klasse der natiirlichen Indolverbindungen, als sic bisher die cinzigen Re-
`
`prisentanten mit substituierter 4-Stellung sind. Wie weit diese strukturclle Sonder-
`6) In Piptadcnia peregrina \..:
`M.S, Fisu, N. M. fornson & E. C. Hoxnina, J. Amer. chem,
`Soc, 77, 5892 (1955).
`%)
`In Prestania anrazonica Spruce:
`Sov. 79, 5734 (1957).
`18) Dimethyltryptamin erwies sich am Meusch psychisch wirksam, allerdings erst in verhalt-
`nismissig hoher Dosterung: St. Szara, Experientia 12, 44£ (1956).
`1% In Piptadenia peregrina t..: V. 1. Stromarec, J. Amer. chem. Soc, 76, 1707 (L954).
`78) Vgl. dic Obersicht
`tiber den heutigen Stand der Serotonin-Porschung: A. CERLETTI,
`Helv. med, Acta 25, 330 (1958).
`2) H. Wiecano & F. Vockz, Liebigs Ann. Chem. 481, 216 (1930).
`
`POA. Hacustem & ALM. Parapres, J. Amer. chem,
`
`

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`HELVETICA CHEMICA ACTA
`
`heit mit der psychotropen Wirksamkcit der beiden Pilzprodukte im Zusammenhang
`steht, undobsich durch sie auch ein besonders naher biogenetischer Zusammenhang
`awischen Mutterkornalkaloiden und den Psilocybe-Wirkstoffen anzeigt, wird cic
`weitere Forschung aufzuklaren haben.
`:
`Pharmakologische und klinische Priifung von Psilocybin und Psilocin. -
`Ober die Resultate einer ersten pharmakologischen Untersuchung von Psilocybin, die
`im pharmakologischen Laboratorium, Sanpoz AG., Basel, durchgefiihrt wurde,
`ist
`an anderer Stelle bereits in einer kurzen Mitteilung berichtet worden”). Zusammen-
`fassend kann daraus entnommien werden, dass Psilocybin ainisolierten Organen (Darm,
`Uterus, Herz) keine typischen Effekte entfaltet mit Ausnahme ciner deutlichen
`Henmmwirkung gegenitber 5-Hydroxvtryptamin (Serotonin). Am Ganztier list cs
`jedoch charakteristische vegetative Wirkungen aus (Mydriase, Piloerektion, Tachy-
`kardie, Tachypnée, Hyperthermie, Hyperglykamie, Blutdruckanstieg und Nickhant-
`kontraktion), die zur Hauptsache als Folge ciner zentralen Erregung sympathischer
`Strukturen aufgefasst werden kénnen. Im Gegensatz zu diesem lrregungssyndrom
`steht das motorische Verhalten der Tiere, das im allgemeinen cher gedémpft wird.
`Die pharmakologischen Wirkungences Psilocius, iiber die an andcrer Stelle be-
`richtet werden wird, stimmen in den bisher durchgefiihrten Untersuchungen qualita-
`tiv und quantitativ mit denen des Psilocybins weitgehendiiberein™).
`Beim Menschen zeigt Psilocybin dic gleichen psychischen Wirkungen wie dic Sri-
`schen oder getrockneten Pilzc. Nach der Einnahme von 4 bis 8 mg kristallisiertem
`Psilocybin stellt sich nach etwa 45 Min. cin mehrere Std. andauernder, meist eupho-
`risch gefarbter Rauschzustandcin, der dadurch gekennzeichnet ist, dass bei vollem
`Bewusstsein das Erleben der Aussenwelt, von Raum und Zeit und auch des eigenen
`Ichs verdndert ist. Dieser Zustandist off mit einem Gefiihl kérperlicher Entspannung
`oder Leichtigkeit verbunden. Starke und Qualtidt der Symptomevariieren indlividuell.
`Bei héheren Dosierungen, von 10 mg und mehr, treten zu den beschriebenen Sympto-
`men vegetative Stérungen, sowic Halluzinationen und Visionen. Auch nach hehen
`Dosen werden in der Regel keinerlei Nachwirkungen verspiirt, Erste Ergebnisse von
`systematischen klinischen Priifungen sind bereits von verschiedenen Stellen verdl-
`
`Psilocin schemt nach bisherigen Untersuchungen am Menschen qualitativ und
`quantitativ sehr ahnlich wie Psilocybin zu wirken2).
`Experimenteller ‘Teil
`Wir danken Herrn Hans Pscrerter fiir seine nusgezcichnete Mitarbeit bei den Isolicrungs-
`
`versuchen und Herren F. Srumann fiir
`seine sehr wertvolic Mithilfe bei den Synthesen.
`Samtliche Smp. sind korrigiert. Fiir die Analysen warden dic Substanzproben, wenn nichts
`anderes vermerkt wird, bei 100° im Hochvakunm petrocknet.
`
`2) H. Weromann, M. Tanscuner & HL Koxzrtr, Experientia 14, 378 (1958).
`Q) Wir danken Herrn Dr. A. Curterti, pharmakologische Abteilung der Sannoz AG.,
`
`Nasel, fiir die Bekanntgabe dieser Kelunde.
`2) fF. Detav, PL Prcsor, Tu. Lemeertien & PL J. Nicozas-Cirarcss, C. r. hebd. Séances
`
`Acad, Sei. 247, 1235 (1958); J. Decay,
`PL Prenor, TH. Lemerriien, Po. Nicocas-Cuarres &
`
`AM. Quttin§), p. 287; W. ROME
`& ¥.Gxyirss: Untersuchungen mit Psilocybin, einer
`psychotropen Substanz aus Psilocybe mexicana (im Druck}.
`28) Wir danken den Herren PD Dr, wed. 2. (renton2 und Dr, med. F. Griess, Psychiatrische
`Universitits- Klinik, Basel, ftir die Erlaubnis, dieses vorliufige Ergebnis hier bekanntzugeben.
`
`Volumen set, Faseiculus v (1959)
`
`— No. 168
`
`1507
`
`L. Isolierung von Psilocybin und Psilocin
`Das Vorgehen, das mit Hilfe der Testicrung am Mensch zur Anreicherung uni schliesslich
`
`aur Kristallisation der psychotrop wirksamen Prinzipien fithrte, ist in grossen Zitgen im theoreti-
`schen Teil beschrieben worden, Wir verzichten auf die detaillicrte Beschreibung dieser Versuche
`
`
`im experimentelien Teil, denn nachdem der Indolcharakter der Wirkstoffe zum Vorschein ge-
`kommen war und Farbreaktionen fiir ihren Nachweis aufgefunden worden waren, kounten mit
`ihrer Hilfe dic Isoherungsverfahren vereinfacht werden, Wir beschrinken uns im folgenden auf
`die Wiedergabe der vereinfachten rationellen Arbeitsvorschriften fair die Isotierung und Rein-
`darstelhing der Wirkstoffe.
`A. clus den Fruchthérpern von Psilocybe mexicana Het. 54 ¢ im warmen Luftstrom von 40°
`getrocknete Pilze, entsprechend 250 ¢ frischem Pilzmatecial, das im Laboratoire de Cryplogamic
`in Paris geziichtet worden war, wurden im ‘Tourmix {cinst vermahten und bei Raumtemperatur
`einmat mit 600 ml, dann dreimal mit je 300 ml Methanol je /, Std. ausgerithrt. Der Riickstand
`der vercinigten, unter Vakuum eingedanipften Methanolextrakte (12,0 ¢) wurde viermal mit je
`230 ml Petrolather und anschliessend noch zweimal mit jo LO ml Alkohol waiter Verdiinmen mit
`100 m} Chloroform verrieben, wodurch sich 3,6 g imaktive Begleitstoffe entfernen liessen. Die
`verbleibenden 8,4 9 des Riickstandes, der dic yesamte Aktivitit enthielt, wurden durch Ver-
`reiben mit insgesamt 60 mt Methanol in mehreren Portionen extrahiert, wobei die Wirkstoffe in
`Lisung gingen. Der in Methanol sehwerléstiche Anteil (3,8 a) gab mit Kenren-Reagens (eCh-
`haltiger Hisessig + konz. H,SOQ,) keine Farbung mehr,
`:
`Die vercinigten’ methanolischen Extrakte wurden mit 20% Zellulosepulver
`(WHATMAN
`Standard) vermischt und dann im Vakuunt bei 30° getrocknet. Das Adsorbat fiilte man auf cine
`Skule aus 200 ¢ ZeUnloseputver der gteichen Qualitit (e 4 ont, Lange 48 cm) und entwickelte
`das Chromatogrammnach dem Durchlaufverfahren mit wassergesittigtem Butanol. Es wurden
`Portionen von je LO ml aufgefangen und an Hand der Kecrer’schen Farbreaktion auf Indol-
`verbindungen -gepriift. Dazu damplte man von jeder Fraktion 0,5 ml im Reagensglas ein, laste
`
`
`
`den Riekstand in { ml Eisessig, enthaltend 0,018 VeCl, unterschichtete mit Limb konz, H,SO,
`und schiittelte nach | Min. durch, wobei Indolderivate durch eine violette bis blane Farbung
`angezcigt werden,
`Das Ergebnis der chromatographischen Aufteilung ist aus der nachstehenden Tab. ersichtlich.
`Chromatographie der Rohwivkstoffe aus Fruckthirpern
`VFraktion nr| Riickstand | Farbreaktion nach KELLER
`t. 30
`960
`nepaliv
`37 At
`at
`tat +L
`45-46
`22
`hike 4 oF
`47 52
`OF
`Dhaw -lk bt
`53 55
`28
`blaw bf
`50-59
`32
`blaw 4
`ao-7t
`55
`nogativ
`72 7h
`45
`violete +
`77 «78
`bf
`violet&é bf
`7) OF
`274
`violett + 1
`95-106
`739
`violeti + +
`{07-139
`126
`violett +
`
`140-190 negativ $50
`
`
`Reindarstellung vou Psilocin. Die Kindampfriickstande der Fraktionen 37-39 mit blauer Farh-
`reaktion wurden vereinigt. Das dunkelbraune, Glige Priiparat (237 mg) war in 20 ml Wasser mit
`lakmussaurer Reaktion zum gréssten ‘Teil
`léslich. Nach dem Alkalisieren: mit NaHCO, wurde
`mit 100 mt und noch dreimal mit 50 mi Ather ausgeschiittelt. Der Eindampfriickstand der ge-
`trockneten Atherextrakte (45 mg) kristallisierte beim Aufnehien init wenig Aceton, Heim Um-
`kristailisieren aus wenig Methanol wurde das reine Psilocin in sechseckigen Platten (Fig. 4) er-
`
`1
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`

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`HELVETICA CHIMICA ACTA
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`Volumen xin, Fasciculus v (1959) — No, 168
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`1564
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`gezichtct worden war’), wurden in der Schlagkreuzmiihle feinst vermahlen und viermal mit je
`25 1 Methanol extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden im Vakuum auf 800 ml cingedampft,
`das Konzentrat mit 800 ml Wasser verdinnt und hierauf cinmal mit 10 | und dann noch zweimal
`mit je 5 1 Petrolather zur Entfernung von lipoidléslichen Verunreinigungen ausgeschiittelt. Hier-
`auf filtrierte man die wiasserig-methanolische Lésung durch eine Hyflo-Schicht und dampite
`dann im Vakuum das Liésungsmittel ab: 165 g zahfliissiger, brauncer Riickstand. Dieser wurde
`fiir die Chromatographie an der Zelulose-Siule in 200 ml 50-proz. wisserigem Methanol!aufge-
`lést, mit 450 g Zellulose-Pulver WHATMAN-Standard vermischt und die Mischung im Vakuum
`bei 40° getrocknet. Das Adsorbat schichtete man auf eine Siule aus 3 kg Zellulosepulver (12 cm @,
`90 cm lang) und entwickelte mit Butanol, das mit 0,l-n. wasseriger Salzsiure gesittigt worden
`war. Bei der chromatographischen Zerfegung des Rohextraktes aus Mycel wird bei Verwendung
`von saurem Butanol eine bessere Abtrennung des Psilocybins von den Begleitstoffen erreicht,
`als mit neutralem, wassergesittigtem Butanol.
`Es wurden Portionen von je 3 | des Perkolates eingedampift, nachdem zuvor Proben von 2 ml
`an Hand der Kevcer-Reaktion auf Wirkstofigehalt gepriift worden waren.
`
`Chromatographie des Rohextraktes aus Mycel
`Fraktion
`Riickstand
`Farbreaktion
`Nr.
`nach KELLER
`
`negativ
`
`hatten,die bei 173-1767 schmelzen. Ausbeute an Accton-Kristatisat: 31 mg, entsprechend 0,057°%,
`bezogen auf die getrockneten Pilze. Psilocin lést sich bei Siedchitze in 300 Teilen Wasser oderin
`50 Teilen Chloroform. In Methanol und in Athanol ist es schon bei Raumtemperatur leicht léslich.
`Die Verbindung ist im Hochvakuumbei 120-140" unzersetzt sublimierhar. OV.-Spektrum(Fig, 5):
`Absorptionsmaxima bei 222 mye (log € = 4,6), 260 mye (log e = 3,7), 267 my (log e = 3,8), 283 my
`(log ¢ = 3,7) und 293 mye (log ¢ = 3,6). [R.-Spektrumsiche Fig. 6.
`CygH ON,
`Ber. C706 7,9 N 13,7
`(N)-CH, 14,7%
`(204,3)
`Gef.
`,, 70,8
`., 7,5
`,, 13,7 32%
`Papierchromatographisches Verhalten: Auf WHatman-Papier, unbehandelt, mit wasser-
`gesiittigtem Butanolaufsteigend, Rf 0,5. Psilocin kannsichtbar gemacht werden durch Besprithen
`des Chromatogramms mit einer 0,5-proz. Lésung von p-Dimethylaminobenzaldehyd in Benzot
`und Einbringen des getrockneten Streifens in cine Atmosphiare von trockenem HCLGas, wobci
`an der Stelle des Psilocins cin reinblauer Fleck entsteht.
`KEtLEr'sche Farbreaktion: blau-griin.
`Reindarstellung von Psilocybin. Die vercinigten Eindampfrickstinde der Chromatogramm-
`Fraktionen 72-139 mit violetter KeLter-Reaktion wurden iu-20 ml Wasser gelést unddie braune,
`schwach kongosaure Lésung durch cine Talknutsche blank filtriert. Nach d