Hl-LVIJICA UIIMIL
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`168. Psilocybin und Psilocin.
`zwei psychotrope Wirkstoffe aus mexikanischen Rausehpilzenl)
`Von A.Ho{mnnn. R.Heim. A.Bmck. H.Kobe1. A.Frey, H. Ott,
`Th. Petrzilka uncl F. Troxler
`(u.\'1.59)
`
`Eine bosondcrs [aszinicrcudc (‘uruppc untcr (lcn Zaubcrdrogcn bildcn die mcxika-
`nischen Rauschpilze. Ilu'c Geschichte ist in dem priichtig illustrierten zwcibindigen
`Work «Mushrooms Russia and History» ([95 Ehcpaares VALENTINA PAVLOVNA and
`R. GORDON WASSON 2) und in (let soeben erschienenen Monographie von R. Ham und
`1)
`.\llszug3wcisc vorgctragcn (A. H.) am “International Meeting ol Neuro-l’sycthllarnm-
`eulogy", Rom, 8:13, September 1958, und am Symposium der Kdnigl. Niederlfind. Verciniguug
`Ii'rr Biochemic. Amsterdam. 7. NDVBmI’er 1958. — Vorlfinfige Mitteilungen: A. HOFMANN, R. H121“.
`A. BRACK 6’: H. KomzL, lixpcricntia 14, 107 (1958); A. HumA'NN, A. PREV. H.01'r. Tu. PETR-
`ZILKA & 1?. TRQXLER.
`ibid, 14, 397 (1958): A. HOFMANN & F.TROXLER,
`ibid. 15I 10]
`(B359).
`Dicse vorliiuligen Mittcilungen wurden in den Sammelband (Les Champignons hallucinogénes
`du Mexiqueo (vg). Fussnote 3)) i'lbcmommen.
`2) Pantheon Books, New York 1957.
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`EXHIBIT G
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`HELVETICA CHIMICA ACTA
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`Volnmen XL“, Fasciculus V (1059) — NH. 168
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`1559
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`R. G. WASSON «Les Champignons hallucinogéncs du Mexiquen") durgestcllt"). Selmn
`in den ersten Berichten fiber Mexikn ans dam 1,6. nnd 17. jnlnlmndert wurclcn Pilze
`erwfilmt, die von den lndinncrn scit alien Zeiten bei rcligiflsen Zeremonicn und Von
`Wahrsagern zur Erlangung \‘Oll llcllsehcrischen Fiihigkciten gegessen \vnrden. Doell
`Iblieben diese Angaben von (ler wisscnscllaltlichen Well unbeachtet, his amerikanischc
`Forseher (Bus PAULO Rmm, ROBERT J.
`\X’ErrlnNEK. JEAN BAssmr JOHNSON,
`RICHARD EVANS SCHULTIES) in Llen Juln‘en 1936 his 1938 entdcektenfl“). (lass selche
`heilige Pilze auch lleute noch von den lndianern in ubgelegenen (legenden Mexikos
`zu den gleichen cheken verwendet \verdon. Die systen‘lzrtische Erforsehung (lieser
`Pilze nnd illres hentigen Gebrauchs crlolgtc aber erst (lurch (lie Ethnomyeologen
`V. P. und R. G. \V'ASSON auf mcln‘ercn Expeditionen in den Jahrcn 1.953 bis 1955 ‘3).
`1m Sommer 1956 begleitete (ler cine von uns (R. H.) R. (,2. \VASSON an! ciner weiteren
`Reise in die Territorien der Mazateken, Chatinos nnd Azleken und konnte dubei die
`wichtigsten der \v'on den Indianern zu Rauschzwecken verwendeten Pilze botanisch
`bestimmen. Sic gellbren zum grbssten Teil zur Gattung Psilocyba (11 Arten), ferncr
`Strap/mm: (1 Art) aus der Familie der Straplmriaceae und vielleicht Conocybe. (1 Art) 5).
`In der Folge gelang cs, cinige (lieser Arten im Lalmratorimn 7.n zilchten“). Roi (ler
`kUnstlichen chht erwies sich (lie Species Psilocybc mexicmm HlEIM besondcrs ergic-
`big. In Zusammcnarbcit zrrviscllen (1cm Laboratoirc dc Cryptogamic dos MUSEUM
`NATIONAL n’HIsromE NATURELLE in Paris und den SANDoz-Laboratoricn in Basel
`
`konnte eine fur die chemischc Untcrsuchung ausreichende Mange Pilznmterial von
`Psilucybe meximmt HEIM gewonnen werden, wobei in Paris (lie Fruclltkiirpcr (siclle
`Talcl, Fig. 1) und in Basel (las Mycel und (lie Slrlcrotien (hoses I’ilzcs (siclle 'l‘afcl,
`Fig. 2) geziichtet wurden7).
`Isolierung der psychotropen Wirkstoffe aus Psilocybe mexicana HEM. ~
`Bevor mit den Isolierungsversuclwn begonnen wurde, war dureh Selbstversuelu: liber—
`priift worden, 0b das (lurch kiinstliche Zucht gewonnene Pilzmaterial die gleichen
`psychischen Wirkungcn wie die natiirlichen, in Mexilm gmvachsenen Pilzn anfweisc.
`Sowohl nach dcr Einnahme von 32 frischcn, iIn Pariser Lahoratorium gezflclltelen
`Exemplaren von Psilocybc mem'wna Hem“) (R. [1.) als auch nach (lem Genuss (ler
`gleichen Anzahl bei schwnch erhiihter 'l‘emperatur an (lcr Luft gctrocknetcr Pilze,
`die zusannnen 2,4 g wogen (A. 11.)”), stellte sich ein meln‘ere Stunden andauerndcr
`Znstand mil psyelnschen Alterationcn ein, mit den gleichcn Symptomen, wie sic von
`den mexikanischcn Pilz—Zeremonicn hcr bekannt waren. Dicsc Versuchc zcigten, (lass
`die im Laboratorium gewachsencn Pilze voll wirksam sind, und Llass bcim sorgfiiltigen
`Trocknen die Wirkstoffe unrersehrt bleiben.
` ions (In Muse'um National (I'l‘listuirc NaLurcllc,3(1. RueUcollruySznnL-lliluirc, l‘nri:+\'°,
`4) Fcrncr: R. SlNGIiK «The llislury ul 'I‘crnlzulz'rcutl, Field Work illld Culture Work».
`l\[_\'cu~
`
`I339 (I‘JSO): 244, ($03 (1057); Harm:
`5) R. Hum, C. r. hclnl. Sénllccs Aend. Sci. 242, UhS,
`dc Mycolugic 22, 58, 183, 30(1(l,‘)57);23.119(1958); K. Hum & R. ('AII.Llcux, ibid. 23, 352 (1953).
`5) R.HEH1, C. r. hcbd. Sénnces .-\cml. Sci. 242, 965 (1956): 245, 597, 1761 ([957); 11.1mm &
`R. (Luruaux. ibid. 244. 3109 (1057).
`.\. ”RACK, ll. Kunm, A.
`
`llmrMANN & R. (mun-Am, 1‘. r. helul. Senna-s :\e:nl.
`
`'3) R. HEIM, C. r. hebd. Séances Acad. Sci. 245, 597 (1057).
`
`15in \veitercr Selhstversueh (A. H.) mil 0,5 g gctmckuctcm. Sklorollen enthaltcn-
`dmn Myeel ergal), dass auch (liese Vegetationspllasen und nicht nur die Fruchtkijrpcr
`wirksam 81nd”). Diescr Refund war auch von grosser praktlschcr Bedeutung. \veil
`Mycel und Sklerotien leiehter in grfisserem Maljstab gcziichtet warden ktinnen als die
`Fruchlldjrpcr, und (lmnit ruschcr einc [fir (lie chemische Untersuchung ausreichcnde
`Mango Pilzmatcrial hereitgcstclll warden kmmte.
`Filr (lie ersten Isollcrungsversuchc standen uns insgcsmnt cinige Hundert Gramm
`teils friseher, toils getrocknctcr Fruchtkérpcr zur Vcrfiigung, die in kleinen Portionen
`in dcm Mass, wie sic von den Kulluren anfielen, extrahiert wurden.
`D21 keinerlei Anhaltspunktc vorhanden waren, zu was lilr einer Klasse von che—
`mischcn Verbindungen der Wirksloll gehiircn kenntc, versuchten wir vorerst, die
`Extraktions- und Anrcicherungsvcrsuche mit Hille der Testierung am Tier zu leiten.
`Doch konnten weder an dcr Maus noch am Hund die wirksamen von den unwirk-
`samen Pralctionen eindcutig unterschieden werden. Wir mussten uns deshalb zur
`’l‘estierung 21m Mensch cntsclxliecsen. Au! Grund der obcn erwéihnten Sclbstversuche,
`bei (lcnen ’mit 2,4 g gctrocknctcm Pilzmaterial eine starke, mehrcrc Stunden dauerndc
`Reaktion crziclt wurde, entnallm man den zu testierenden Fraktionen Proben, die
`nur einem Bruchtell diescr Mengc Ausgangsmatcrial, néimlich ca. 0,8 g getrocknetcm
`l’ilz, entspraehen. und die duller. wenn sic alas aktlve Prinzip enthielten. nur cine
`mildc, (lie Arbeitsfiihigkelt kuum beeintréiclltigcndc 'Wirkung cntfaltetcn, dic jcdoch
`noel! Sn (leullich war, (lass (lie leeren nnd (lie den Wirkstolf enlhaltenden Fraktionen
`eindcutig voncinander unlerschieden werden konnten. Mlt Hilfe disses zuverléissigen
`'l‘estcs”) liens siclx clas wirhsamc Prinzip auf (lie naclxstehend bcscln'ichcne Welse an-
`reichcrn uncl schlieéslich znr Kristallisation bringun.
`Um die meghcherweise sehr emplindlichen Wirksmlle zn sclmnen, wnrde die lix-
`lmktion und lsoliernng mit neutralcn Lfisungsmitteln bei Raumtemperatur (lurch—
`geliihrl. Bel der Extraktion rles feinpulvcrisicrten Pilzmatcrials mit Lipoidlésungs—
`mitteln, wie Chlorofm‘m, Benzol Oder Aceton, blieb die Wirkung im Rflckstand. Der
`erkstofl 11955 sich jedoch mit Methanol Oder wasserigem Athanol vollst'andig aus-
`zlchen. Aus den] Eindamplrilekstand dcs Melllanolexlraktes liessen sich inaktive Be-
`glcitstolfe dnrch Behandlung mit Petrolfilher und mit Chloroform entlemen. Das
`verbleihende, in Wasser spielend lésliellc Prfiparat fillte man aus der konzentrierten
`Lijsung in Wasser mit absolulem Alkohol, wobei fast die gesamte Wirksamkeit 1m
`Flltml blieb. Dureh Eilrdamplen dcr wiisscrig—alkohollschcn Lésung wurdc ein Pri-
`parat erhalten, in dem der Wirkstolf gegenfiber dem getrockneten Pilz um ungeffihr
`(lets 100121che angereichert war.
`Eine weitere Anreiehernng um Llas 3-5lache licss 'sicll an! paplerchromatogra-
`phiscllem \ch erziclen. Bcim Entwiekcln aul VVHATMAN—I'Papier mit wassergcsét—
`tigtem Butanol bildeten sich 4 Zonen, dcren Lage (lurch Zersclmeiden des Chromato-
`gramms senkrccht zur Laulrichtnng in {cine Streilen. Extraktion der einzelnen Strei—
`fcn mit Methanol und gravimetrische Bestinnnung (les Iiindampfriickstandcs crmit—
`telt wurde. Der cine der 4 Flceken entlnclt praktisch die gesamtc Wirksamkeit in
`l“) Zilut”), [1.010.
`11) Dun Kallegcu uusscrlullh mmcrcs 'l'cums, (licsiuh ulnrnl’nllsnn (lie-sun \‘ursuullcu liclciligum,
`
`den Herren Drcs. }. KUTSCHMANN, li. . CHREIER, 1:. SEEBECK, und Herrn H. 'l'scnriRTER. sci
`auch an (lieser Stclle liir ihre werlvnlle Mithille hastens gerlankt.
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`IIELVETICA cmch ACTA
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`Volumen XL”, Fasciculus v (1959) , No. 168
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`1561
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`Das UV.—Spcktrnm (Fig. 5) zcigt (lay. charaktcl‘istischc Bild cines in 4-Stcllnng sub-
`stituierten Indolderivates mit Maxima bei 220, 267 und 290 mp. Im IR.-Spektrum
`(Fig. 6) fallt eine Bande bei 2350 cm—1 auf. die vorerst einer P-H-Schwingung zu-
`geschricben wurdc“).
`in Wirklichkcit
`jcdocli auf die Gruppierung eines inneren
`Ammoniumsalzes zurfickzuffihren ist.
`
`Form eines spielend wasscrléslichen, halogcnhaltigen Pulvers. Nach clcr Behaudlung
`der \vfisserigen Liisung mit Silbercarbonat und Entsilbcru mil Schwefelwasserstolf
`kristallisierte nach dem Konzcntriercn dic Substanz in feinen weisscn Nadeln. Der
`neue Wirkstoif, den wir Psilocybin genannt haben, gab sowohl mit KELLER- als auch
`mit VAN-URK—Reagens eine {fir Indolderivate charakteristische Violette Ffirbung. Mit
`'Hille dieser Farbreaktioncn, (lie von nun an (lie Selbstversucllc crsctzten, konntcn
`die Isolierungs— und Reinigungsopemtioncn bcqucm vcrfolgt und ausgembcitet
`
`\Vurdcn zum Beispiel (lie, \vic vorstchcnd DCSClll‘lCDCH, hel'gcslclltcn Papicrcln'u—
`matogramme nach dem il‘rockncn mit cincr L63Ung von 1)-Dimcthylmninobcnz-
`aldehyd (VAN-URK‘Reagcns) in Benzol besprilht und dann in cine Atmosphfim von
`trockenem HCl—Gas gebracht, so entstand an dcr Stellc des Psilocybins ein violctlcr
`Fleck (Rf 0.1). Daneben wurde cin \vciterer meist nur seln‘ schwachcr blaucr Fleck mit
`eincm Rf Von 0,5 beobachtet, der einem zweiten, nur in Spuren vorhandcnen Wirk-
`stuff entsprach, den wir Psz'locin genannt haben.
`Aus sklerolienhaltigem MyCel, d235, wic oben erwiihnt, leichtcr gczi‘lchtet wcrden
`kann als die Carpophoren und sich ebenfalls als psychotrop aktiv erwiescn hatte, lies-
`sen sich Psilocybin und Psilocin auf die gleiche Weise extrahiereu wic aus den Frucht—
`kéjrpern. Fin die Aularbeitung der pr'eiparativen Ansitze konntc das papiercln'omato—
`graphische Verfahren auf Saulen aus Zellulosepulver fibertragcn \verclen. Wic im
`éxperimentellen Teil beschrieben wird, wurde dcr Methanolextrakt des Pilzmatcrials
`nach der Vorreinigung auf Zellulosepulver aufgemgen, das Adsorbat auf cine Sélulc
`aus dem gleichen Material gegeben 11nd das Chromatogramm nach dem Durclulauf-
`verlahren mit wassergesiittigtem Butanol entwickelt. Dic wirkstolfhaltigen Frakti0<
`nen des Filtrates wurden anhand der Farbreaktio'n mit eisenchloridhaltigem Eisessig
`und konz. Schwefelséure (KELLER—Rcaktion) abgetrennt In einer rascher wandcrn-
`den Zone crscheint zuerst das Psilocin, (135 an seiner blauen Féirbung mit KELLER-
`Reagens erkannt wird, \voraul nach einigen KELLER-negativen Fraktioncn das Psi-
`locybin herausgewascllen wircl, das (lurch seine Violette Farbreaktion gckcnnzcich—
`
`Psilocybin. ~ Der Eindampfri‘lckstand dcr Psilocybin-haltigcn Clu'onmtogmmm—
`Fraklionen kristallisierte bei einigen Ans'altzcn ohnc weitcre Reinigung beim Anfneh~
`men in Methanol. Ans andcrcn Kulturanséitzen wurdcn Préipm'atc crhaltcn, die crst
`nacll einex' zwciten Chromatographiscllcn Trennung an dcr chlulosesiiule Oder nach
`(let Behandlung mit Silbei’carbonat in wiisscriger Lésung kristallisierten. Beim Um-
`kristallisieren a'us Wasser erschcinl das Psilocybin in weissen, weichen, kristallwasscr—
`haltigen Nadeln, die bci 220—228" schmelzen. Ans Methylalkohol scheidet cs sich in
`massiven Prismen aus, die Kristallmethanol enthalten (siehc Tafel, Fig. 3). Psilocybin
`reagiert sauer. Die 1-proz. Liisung in 501mm. wésserigcm Alkohol zeigt ein pH = 5.2.
`Bei der potentiometrischen Titration in 50-proz. Methanol mit 0,1-n. NaOH wurde das
`Aquivalentgewicht 284 gefnnden, das, wie die weitcre Unteruschung crgab, mit dem
`h‘lolekulargewicht fibereinstimmt, Psilocybin besitzt amphoteren Charakter, indem
`(5 sich sowohl in verdfinnler wilsseriger Lauge als auch in Silure spielend lést. Dic
`Elementaranalysen und die Abbauvcrsuche, die nachstehend be'schrieben werden,
`ergaben fur Psilocybin die Bruttoformel C12H17O4N2P. Die Verbindung ist optiscli
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`Fig. 5. UV.-Sf:afitrcn in [Methanol
`KurveA:
`l’silucybjn Kurvc B:
`l’silocin
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`Die Ausbeutc an Psilocyhin aus gelrocknctcn Fruclllkérpern von Psilocyba maxi-
`cuna HEIM betrigt 0,2 bis 0,4%, aus Mycel oder sklurotienhaltigcm Mycel 0.2 bis 0,3”o
`Psilocin. — Nach dem Eindampfen der Chromatogramm—Fraktionen, die einc
`blaue KELLER'sche Farbreaktion gaben,verblieb ein dunkelbrauner Sirup, ans dem der
`Wirkstolf nach Alkalisieren mit Natriumhydrogencarbonat mit Ather cxtrahicrt Wer-
`den konnte. Beim Aufnehmen des Atherrfickstandes in wenig Aceton kristallisicrtc
`das Psilocin. Aus Methanol werden kristallfisungsmittelfreie sechseckige Flatten er‘
`halten (siche Tafel, Fig. 4), die bei 173—176" schmelzen. Psilocin besitzt amphotcren
`Charakter; es lest sich sowohl in wéisseriger Natronlauge wie in Salzséiure spielend
`leichtl In Lasting ist es sehr zersetzlich; seine Lésungen, besonders die alkalischen,
`férben sich rasch biau pder blaugrljn. Die Verbindung iét im Hochvakuum bei 120 bis
`140° unzersctzt sublimicrbar. Die Elementarzmalysc ergab {fir Psilocin (lie Bruttm
`lormel CmHuONz.
`Das UV.»Spektrum von Psilocin mil: Maxima bei 222, 260, 267, 283 und 293 m”
`(Fig. 5) zeigt ebenfalls die charakteristischen Absorptionsbanden eines in 4-Stellung
`substituierten Indols, ist jedoch vom Spektrum des Psilocybins deutlich verschieden.
`Das IR.—Spektrum Von Psilocx‘n (Fig. 6) waist bci 2300—2400 cm‘2 gleich wie dasjenigc
`von Psilocybin einc Ammoniumsalz~Bande auf.
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`u) Experientia 14, 107 (1958).
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`IlliLVlETIL‘A Cll|NlCA AC’I‘A
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`anumcn XL“, Fnsricnlus v (1950) ~ No. 163
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`150.5
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`Die Ausbeute an l’silucin ans dun Fruchlld‘n'pern von I’silwtylw mm‘imuu lliim
`betrug im Durchsclinitt nur ct\v;1(l,()5“/{,, hexagon uul (lax getrocknete l’ilzmalei'izil.
`Die Sklcrotien Lind (1:15 Mycel clithieltcn noeli \veiiiger udel‘ liberlmupt keiii Psilocin.
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`“film"
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`NW mo [20)
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`1507 m 1500 M W W "W ‘m ”a? “(U 11)] mu "m (an M an In) (ll-l
`Fig. 6. Ili’nS/‘Ichlrw in [Mir
`1: nailiirlicliex l’silueyhin
`Ill:
`imtiirliehes l’silneili
`ll: synlhelisclics l'silncyliiu
`1\': syutlictisclics l’silueiu
`
`Nuchweis von Psilocybin und I’silocin in Siropharia cubensis Emu: und
`in anderen Ax'ten (ler Gattung Psilocybe‘")- — Nach (lcm glcichen Extruklions-
`verfnlireii wie vurstchcnd Ii'u' Psilacyba wwxicmm HEIM besclu'leben, konnte l’silocybiu
`in kristallisierter Form in einer Ausbeutc von (),25% {inch ans den Fruclitkbrpcrn vou
`Sirofl/mn'a rubcnsis EARL]; isoliei‘t werden, (lie im Laboratorium nus Sporen geziichtet
`n) R. Hem & i\. ”U|".\l.\.‘<'N.
`l". i: hehd. Sxkniees Acad, Sci. 247, 557 (1958).
`
`warden wan-n, die dcr eine von uns (R. H.) in) Juli WSO in lluzulllu (le Jimenez,
`Mexico, gcszimmelt luxttc. Dmiehcn liesseu sich papiei‘eln‘mnulogrzipliisch in (lieser
`Gaming nucli Spuren vun Psilocin iiaclm'ciscn.
`Die beidcn \l’irkstoflc wurden and! in Kullurcn von Streplmn'a cubensis uzutllge-
`wiesen, (lie nus Sporcn staiiimten, (lie (lcreine von uns (R. H.) im November 1957 bei
`Bangkok (Thailand) und im Hezmnlwr (lessellmn Jahrus bci l’nom-l’cnll (Kamlmd-
`sclm) geszunmclt liatte. Diescr Befuml zcigt, (lass (Ins Vorkommen vmi
`l’silocybin
`und l’silocin in Stroplmriaeuen geographiseh nielit uuf Mexico und (lie benuehhzu'ten
`Li‘mdm‘ bcscln‘iinkt isti
`Farrier liess sich l’silocyhin um! in cinigen Muster” auch l’silocin in iolgendvn
`Arlen (ler (lattung Psitocybc papicrcliromatiscli naclnveiscn: I’silocybc cncrulesccus
`MURR. var. mazatccormn Hum, Psilouybc sanszcrviva Hum ct CAILLEUX, Psilm-ybe
`zapnlcmrum HEIM und I’silm:ybc azlccomm HEIM.
`Konstitutionsnufkliirung und Synthese von Psiloclu und Psilocybln.
`Die UVZ-Spcktrcn V011 Psiloeylmi und Psilocin (Fig. 5) mid typisclie Farbi‘caktionen
`wicscn aui (lus Vdi‘licgen von im Benzoli‘ing substituiertcn Indolclerivaten lxin. Beiin
`Vergleich (lcr U V.-1\hsorptionskurven mil (lcneii (lei‘ vcrscliiedcnen stcllungsismncrun
`Hydroxyindole (iel die gutc Ulmrcinstimmung mit dem Kurvcubild (les YO" uns \‘0r
`4 Jalu'en Ci'stmals liei‘gestclltcn 4-l'lydroxyimlols uni“).
`lici
`l’rci
`(lui‘ Hydrolyse von I’silocybin in Siicksloi{almosphiirc im Bumbenroln'
`150‘J wurde (liescs quantitativ in ein [\quiy‘alent l’silocin uml ciu [\quivalent Phos-
`phorsfiure, (lie als Magnesiumammoniumphosplial churakterisiert'\vui'de, gespulten.
`Auch pyrolytisch liess sich l’silocybin in Psilocin iilmrfiihi'cn, \vcnn aucli nicht in so
`gutcr Auslmuie. Erliitzte man (his Natriumszllz (les l’silocyhins unter Slickstoll zuil
`300—320“, damn bildete sich ein Sublimat von rcinem l’silocin.
`Bci der Einwii'kung \‘on l‘)iazomcthan uul Psilocyliin wird Dimetliylpsilocybin,
`cine neutrale, in Wasscr spiclend, in organisclien l.(")sungsmittcln nahozu unliisliche
`Verbimlung mit Bolain-Charakter, erlialten. In ihr ist die mit Alkali titrierbare (imp.
`picrung vcrcstert. Kine zweite Illcthylgruppe is: an ein Stickstolfatom dcs Psilocybins,
`das bereils 2 Methylgruppen ti‘iigt, gcti‘eten. Das crgibt sicli aus dcr Pyrolyse des Di-
`methylpsiloeybins, das bcim Erhitzen im Hoclwakuum auf 280~290° cin Aquivalent
`'l‘riincthylamiii abspaltet, (las als l’ikrat geiasst warden konnte. I’silocybin SC“)St
`spaltct kcin 'l‘rimethylamin ab.
`Aus (liesen Umsetzungen imd unlcr lleriicksiclitigung, (lass naliezu Lille i)iSiICl' in
`licl‘ Natul‘ aufgefundcnen Indolvcrbindungcu den 'l‘ryplaminrcst entlmlten, erguli
`sich fi'n' Psiiocybin mit grosscr Waln'sclieinlichkeit die Formulierung als O-Phosphu-
`ryl-4‘liydroxy—M-N,N—(limetliyl-n'yptamin (l),
`filf Psilocin als 4-Hydroxym—N,N—
`dimethyi-tryplzuniil (H) Um! entsprcclicnd fiii‘ Dimetlxylpsilocybiii die Siruktur Ill.
`Dicse Strukturlm‘meln konnten (lurch (lie Synthcse bewiesen Worden.
`Die bespi‘oclicncn Abbzmrcaktiouen uml (lei' Gang (lcr Syntliese Sincl nus (leni For»
`melschcnm vi'siclltlich.
`Fili‘ die Syntllcs‘u gingen wir VUIH 4—lieiizyloxy-imlol (1V) nus, dais uns \‘UIl friilie—
`i‘en Vorsuclicn 1“) noeli zur Vcrfijgung stand. Dutch Umsutz mit ()xulylchlorid wul‘du
`(litmus das [4—Benzyloxy—iudolyl-(3)j-glyoxylsiiurccixlorid liergestcllt, daS niclit isoliert,
`
`M) A. 510qu l". 'I'ROXIJZIL ji l‘m’iiu & :\. HUI-'M,\N.V, llclv. 38. 145.7 (1055),
`
`

`

`1112131151101 CHIMICA ACTA
`
`Volume" XLH,
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`l’ascicnlus v (1959} — N11. 168
`
`1565
`
`sondcm sogleich mit Dimethylamin zum [4-Bcnzyloxy-indolyl—(3)]—glyoxylsfiurc-dimc-
`thylamid (V) umgesetzt wurde. In V reduzierte man die CO-Gruppen mit Lithiumalu-
`111iniumhyd1'id und erhielt so 4-Benzyloxy-w-N,N-dimethyltryptamin (VI), aus dem
`(lie Bcnzylgruppc (lurch Reduktion mit Hille einés Palladium-Katalysators entfernt
`\_\'ur1lc, wobei 4-Hyd1‘oxy-w-N,N-dimctllyI-tryptamin (II) erhalten wurde, das mit
`nati’n‘lichcm Psilocin identisch war.
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`Die Phosphorylierung vun I’silucin zu I’silocybin {uhl'lc libcr die Dibcnzyl-Vcr-
`bindung VII, die durcll Umsatz (les Natriumsalzes von II mit Dibenzyl—pllosplloryl—
`chlorid“) erhalten wurde. Naclx (lcr rcduktiven Entfemung (181‘ Benzylgruppen in VII
`(lurch Hydrierung mit Wasscrstoff untcr Verwendung eines Palladium-Katalysators
`gelangte man 111 4-Phospl1oryloxy-w—N,N-dimcLhyI-tryptamin (I),
`(1215 in 31ch Iii-
`genschaften mit dem nati‘rrlichcn Wirkstoff Psilocybin fibereinstimmtc.
`Verglelch des Psilocyblns und des Pslloclns mit anderen natiirllch vor—
`kommenden Indolverblndungen und psychotropen Wirkstofl’en. — Psilocybin
`Isl: u.W. die erste in dcr Natur aufgefnntlenc Indolverbindung, die Phosphor enthéilt.
`15) F. R. ATHERION. I-I.‘1'.01-13N311.\\\' & :\. R. Tom). J. chem. Soc. 1945. 382.
`
`Als HydroXytryptamin»Derivate stehen die zwci neuen psycllotropen Wirkstoflc
`in naher struktnreller Bezichung mit anderen natfirlich vorkommenden Tryptamin-
`Abkbmmlingen, wic Serotonin (5—Hydroxytrypmmin), 111-N,N-Dimetlnyltryptumin,
`Bufotenin (5—Hydroxy-w-N,N-dimethyl-tryptamin). Bufothionin. Davon sind zwei,
`niimlich das DimethyltryptaminWWW) und das Bufotcnin”)“‘) aucll als Inhalls-
`stolfe von hallucinogenen Drogen aufgefunden wordcn.
`Die strukturclle Verwandschalt (lcr zwoi neuen psychotropcn Indolderivatc Psilo—
`cyhin und Psilocin mit (lcm Serotonin, cincm wichtigcn hiogencn Amin, (las auch 1m
`($1l1i1‘n vorkommt 11nd (lort
`im Chemismus 7.1:11t1‘alncrvbscr Vorgiingc cine Rollo
`spicltz“), kéinntc (larauf llinwcisen,
`(IZISS gcwissc InClulstrukluren in (101' Biochcmic
`psychischer Funktioncn v01] Bedeutung sind.
`Einc hcsondcrs woitgclmndc Analogic I'm ch1-miscl1cn Ran 7.11m Psilocybin zcigt
`Clas Bufothion‘m (VIII) 2‘), wic Bufotcnin eln Inhaltsstolf dcs Krétenhautsckrctcs.
`in dcm Schwcfclsiiurc anstellc der Pllosphorsz‘iurc mit einem phenolischen Indolhydro-
`xyl vercstort 1541 11nd cin inncrcs Salz mit clcr hasischcn Dimethylamino-Gruppc hlklct.
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`60,30— /’W l CH=C‘11.N_C11n
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`Iiinc allerdings ctwas cntlerntcre strukturelle Vcrwandtschaft zeigen Psilocybln
`11nd Psilocin auch mit (let grossen Zahl der im Ring A mit Methoxyl snbstituiertcn
`Indolalkaloide. welche (lurchwegs ebcnlalls cinen 'l‘ryptamin-Rest in ihrer Molekel
`entlmltcn, 11nd unter dencn sich auch Stoffc mit ciner psychotropen [(ompon011(e be-
`finclen, wic 7.. l3. Harmin, Rescrpin, Ibogain. Gcgeniiher allen (liescn verwandten na-
`ti‘n'lichcn Indolverbindungen unterschcidcn sich abcr die bcidcn Wirkstolfc aus den
`moxikanischen Rauschpilzen dadurch, 111155 sie 11.W. die cinzigen bisher bekanntcn
`natiirlichcn Indoldcrivatc sinCl, in Clcncn dic Hydroxylfunktion in 4-Stcllung sitzt.
`In allcn hishcx' in 1101' Natur aufgcfundencn Indolvel‘bindungcn ist die 4-St12Hung
`(lcs InClolsystcms frci, mit Ausnahmc clcr Muttcrkornalkaloide, in (1011011 0111 Kohlcn-
`sLoffring an (liese Stellung unschliesst. Die Muttcrkornalkaloidc, (lcncn 7,.T. auch Clll(‘
`psychotropc Wirkung zukommt, die im halbsynthctiscllcn Lyscrgséiurc-Cliéithylanfid
`(LSD 25) cxtrem in Erscllcinung tritt, bilden also zusammcn mit den zwei Wirkstof—
`{on 11113 (lcn moxikanischen Pilzen insoIern einc strukturcllc Sondergruppc innerhalh
`Clm' grosscn Klasse def nutfirlichcn InCloIvcrbinClungcn, als sic hishcr (IIE'. cinzigcn Rc-
`
`préiscntantcn mit substiluicrtur 4-Stcllung sind. Wic \vcit (IICSC strukturcllc 31111111112
`‘6) In Pipladruia prrcgrizm l..:
`M. S. F1511, N. M. .IOIINSON 1% E. C. "11111011111, J. Amer. chC‘m.
`fine. 77, 5892 (1955).
`'7)
`In l’mvlmn'a unmznuirn SPRUCE?
`Sue. 79, 5735 (I957)
`“) Dimethyltryptamin crwics sich nm Mansch psychisch \C'irksmn, allcrdings crst in \‘Cx‘hiilt-
`nisnfiissig lmller Dusicrung: ST. SZARA2 lixpcricntia 12. 4M (1956).
`H)
`In J’ipladcnia ficrcgrim: Ls. V. L. STROMunRG, j. Amer. chem. Soc. 76, I707 ([954).
`2") Vgl. die chrsicht fiber Clcn hcutigcn Stand 1101' Scrotonin-lrursclmng;
`,-\. CERLETTL
`Hclv. 1:11:11. Acta 25, 330 (1955).
`21) II. \\’1ELAND & F. \’och, Licbigs Ann. Chem. 481, 216 (1930).
`
`.1\. M. PARAUIES, j. :\111cr.cl1mn.
`
`I’. A. HHCIISTEIN «1'
`
`

`

`lllil.\'l-‘.‘l‘l(t:\ (:nnch [\(Z‘l‘A
`
`licit mil '(ler psychotropen Wirksanikcit (ler beiden Pilzproduktc im Zusammenhang
`stelil, nnd 0|) sich durcli sie anch ein besonders nalier biogcnclischcr Znsammenhang
`zwischcn lllutterkornalkaloiclcn und den l’silocybc-Wirkstoflcn anzeigl, wird (lie
`woitere Forschung aufzukliimn hahvn.
`'
`Pharmakologlsche und klinische Priil'ung von Psilocybln um! Psllocln. -
`Uhcr die Resultale cincr ersten pharinakologischen Untersuclnmg von I’silocyl)in, die
`im pliarmakologischen Laboratorium, SANIJOZ AG., Basel, durchgefiihrt wurdc,
`is!
`an antlercr Stelle bercits in eincr kurzcn Milteilung bei‘ichtel warden”). Zusammcn-
`lassend kann daraus entnommcn Worden, (has Psilocybin an isolierlen Organon (Darin,
`Uterus, Herz) kcinc typisclien Ellcktc (:ntlaltet mit Ausnahmc cincr (lcutliclicn
`Hemmwirkung gcgcniilmr S‘Hydroxytryplamin (Serotonin). Am (ianzticr liist
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`jcdoch clmmkleristisclic vegetative Wii‘kungen aus (Mydriase, Piloerektion, 'l‘nchv-
`kardic, 'l‘achypnbe. Hyperlhermie, Hyperglylcfimie, Blutdmckanstieg Lind Nickhant-
`kontraktion), (lie znr Hauptsachc als Folgc cincr zcntralcn Erregung sympathischcr
`Strukturen aulgclargst wcrdcn kiiiincn. 1m Gogcnsatz zn (licscni Errcgungssyndrom
`stcht das motorischc Verlialtcn (1431‘ Time. (las im allgemcinen clicr gcdiimplt wird.
`Die pliarmakologischcn \Virkungen (lcs Psilocins, fiber (lie an andcrcr Stellc be-
`i'iclilet \verden wird, stimmon in den bishei' (lurchgefiiln‘tcn Unlcrsuclmngcn qualita-
`tiv nnd quantitativ init dcmm dos Psilocyliins wcitgellcnd iibcmin”).
`. Beim Menschcn zcigt Psilocybin die glciclien psycliischcn Wirkungen wic die fri-
`schcn Oder gelrockneten Piizc. Nacli (101' Einnalnne von 4 bis 8 mg kristallisiertem
`Psilocybin stelll, sich nacli ctwa 45 Min. (tin mclircre Std. andauerndcr, meist eupho-
`riscli gelfirbter Rausclizusland ein, der (ladurch gekennzeiclmei ist, dass bei vollcm
`licwusslsein (las Erlcbcn (ler Ausscnwult, von Raum nnd Zcil und auch des eigenen
`lchs vei'iindert isl. Diesei' Zuslzinil ist all mit einem Geliihl kiirperlicher Entspannnng
`Oder Leiclitigkeit verbnnden. Stiirkc nnd Qualtiz‘it der Symptome variieren individucll.
`Bci liélieren Dosierungcn, von .10 mg nncl melxr, lreten zu den bcschriebenen Sympto—
`mcn vegetative Stiirnngen, snwic Hallnzinationcn und Visionen. Auch nach holien
`Dosen warden in (lcr chcl koincrlci Nachwirkungcn vcrspiirt. Erstc Ergcbnissc Vun
`systematisclicn klinischen I’riifnngcn sind licrcits von vcrscliiodcncn Sic-lien vcrfilo
`
`liisllorigcn Untorsuclmngcn rim Monsclmn quuliluliv und
`Psilocin sclieint nacli
`quanlitativ seln‘ iilmlicli wic l’silocylfin zn \vil'ken”).
`Experixnentellcr Tell
`\Yir dankcn llcrru ”ANS 'l’SCiIi-‘n‘nak fiir scinc nnsgvzciclmctu Milarlicit hci (ion lsnlivrnngs—
`
`\‘i-rsuchon und Hon-n F. SEimANN ll
`cine srllr wortvnllc Mitliilln l>('i (lcn Syntllcscn.
`Siimtliclic Snip. sind lmrrigiort.
`l7i‘n' die Analyse!) \lelein div Sulmtanzpmlmi,
`\\‘('llll nicllts
`nndoros \‘Cnncrkt winl. bci 100' im lltwlwnknlnn gotmcknut.
`
`‘15) H. “'FJDMANN. M. 'l‘AIascuucn & ll. Konzm‘r. lixpcricntia 14, 37B (1058].
`an) \\'ir dankcn Herrn Dr. A. L‘liRm-‘xi'rl. plmrnmkolngischc /\l)lcilung dcl' SANnnz I\C..
`
`Basel, li'lr die licknnntgalie (licsur Hulliml
`.
`l'. l’icnm', ’l‘n. Liam'i-zim‘cnfi & 1‘. Ji N1c01.As»Cn/\RLES, C. r. hebd. Sénnccs
`
`.\c:ul. Sci.247,1235(l953); j. Hm v.
`l’. I‘mnm', 'l‘n. lJ’Jfll‘lilul-IRE,
`l’. j. NICOLAS~CHARLI§R &
`
`l\.<“]. Ql'ii‘rm“), p.287:
`\V. RUMm
`& liliNIRss: Untcrsnclmngcn mil;
`l’silucyhin, cincr
`psychotrnpcn Suhsmnz ans l’silocyhc mcxicnna (iin l)rnck).
`\Vir dankcn dcn Horn-n PM Dr. med. l‘. KIEIJIOLZ und l)r.n1e¢l.I-‘.Gmkss, l‘sychiatrischc
`Universiliits-Iilinik. Basel,
`liir die lirlaubnis. (licscs vorli'inligc lirgclmis liicr belmmitzngclicn.
`
`\'nlnnmn NLII.
`
`l-‘nscicnliw \- (“)5”)
`
`- Nu, 108
`
`1507
`
`I. lsolierung von Psilocybln und Psllocln
`has \"nrgchen, dais mil Hillc (lcr 'l‘csticrnug am Mensch znr Anrciclicnmg und schlicsslich
`
`zur Kri
`illiisulion (lcr psyclmtrnp n'irksanien I'rinzipicn fiihrtc. is! in gross-inn Ziigun im theoreti-
`schcn 'l‘cil licscliricbcn \vnnlvn. \Vir \'ci'7.iclil;cn mil (liL- dctailliurte llcsthrcibung (licscr Versncliv
`
`
`im cxpurimcntcllcn 'l‘L-il. (lcnn nachdem dor lmlolclmraktcr dcr Wirkstnllc zum Vorschcin gr-
`lminnu'n war nml J'm'lironktium'n liir illfL‘H Nnclm'c'
`~ unlgclundcn warden wnrcn, knnntm mil
`ilncr Hillc (Iic lsolicrnngsvcrl’ahrmi vcrcinlucht warden.
`\Vir beficlll'fil‘lken uns im lnlxcndcn and
`die \\"i(:(lcrgn|w dcr \‘ercinlzichtcn ratiuncllcn Ai'lwitsvnrschrilton liir (lie lsnlicrung uml Rein-
`darsh-llnng ilcr \\’irl<stullc,
`A.
`.-lus lll'N Frur’llhijrfirl'n mm l‘silncylw moxicnna “HIM. 54 g iin warmun Lnltstrmn \‘mi 40"
`uctmcluwlu l'ilzc, untsprculicnd 250 g lrisclwnn l’ilzmnlcrial, (leis im Lalmruluirc dc CrprngnInin
`in Paris gcziiclitet \i'm'dcn war, \vnrdcn im 'l'nurmix lcinst VL‘l'mfllllL‘ll nnd lwi Ranlntcmpcmlnr
`viiinml Init ($00 nil, ilzuni (lrvilnnl mit jc 300 ml Motlmunl jc '12 Std. nusgm‘iihrt. Der Riickstand
`(ll‘l’
`\‘L-ri-inigtcn. nnlcr Valkulnn cingmlamplton illcllmnnlcxtmklv (12,014)
`\\'urdc vicrnml mil. jl‘
`250 ml l’clrnliithcr nnd anschlicswml noch zwuinnil mit jc 10ml Allmlml lulu-r \‘vrdiinnvn mil.
`100 ml Chlnmlurm \'L\rriel)cn, wodnrch sicll 3,6;5 inaktivc Buglcitstnllc cntlcrncn liosscn. Die
`vcrhlcilxtndcn 8.44; (lCS Riickstandcs.
`(lm' div gnsmntc Aktivitiil unthiolt. wurdcn (lurch V'cr-
`rcibcn mil. insgcszinit (ill nil Mclhannl in inulm-run l’m'linncn cxtmllicrt. wnlmi (lie \\'irkslullu in
`l'jimxng’gingl-n. “or in Mcthunul scllwcrliifllichv Autuil (3.3 g) gull mil.
`l(I~:I.Ll-'.u-l(cugvus (lit-(lr
`lmltigcr liiscssig+ knnz. HESO‘) kcinc I-‘ilrhung inchr,
`.
`Uic vcrcinigtcn metlmnolischcn lixtraktu \vurdcn mil. 20g Zellnluscpulvcr
`(Wimnnw
`Standard) vormischt nnd dam) iiu Vilkllulll lK'l 30" gctrncknat. has Adrinrlmt liilltc man anl cinv
`Slinli- ans 20” g chlulosvpnlvur di-r glviclwn Qualiliit (fl 4 cm, Lfnlgu 4-8 cm) und onlwicki-lh'
`ilas Clirulnatngmmm nncli (loin l)urchlzni[vcrlalu‘cn mit \\‘2Isscrgcsiittiglcm Butanol. lis \vurdcn
`l’urtiuncn van je 10ml aulgclangcn nnd an Hand (lCl‘ KELLER'schen Farbrcaktinn aul Indul-
`vvrhimlnngcn ‘gcpriilt. Dazn dampltc man Von jcdcr Fraktion 0.5 ml im Rcagcnsglas ein, liisl‘v
`
`
`
`den Riinkstund in 1 ml l-i
`‘ng, (\nllmltcnd 0,01% FL 7|”. untcrst:
`'chlctc wit 1 ml konz. ”2501
`mid schiittcltc nach 1 Min Ilnruh, n'olxfi
`lnduldcrivatc llIH'Cll cine Violette his Mano Fh‘i'liung
`nngczcigl \vcrdcn.
`Has- Ergohnis dear chrnnmtngmpliischcn 1\nltcilunuistnusdvrnachstchemlvu 'l‘nl). crsichtlich.
`Cl:mnmloymfrbiw dvr Nahn-irltsln/[u an: Fritrlillciirpn'u
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`l’rnktiun Nr.‘ Riicksmnd ! l’nrbrcaktinn nzicli lx'i-zLu-tk
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`vinlctt -I-
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`85014ll~~19ll negativ
`
`
`iindc dcr lTrzlkkiuncn 37-69 mil; lilmmr Parli-
`Rtimlai'sltllung imn I’siluciu. Div liimlzmiplriic
`rcaktion wnrdon vcrciniulz. has (Innkcllnaniw. iiligv l’n’ipnrnl (237 mg) war in 20 ml Wags-er inil
`lakmussaurer lleaktion zum grbsalcn TU” liislicll. Nach dcnl Alkalisicrcn niit NulHIOn wnrdr
`mit 100 ml uml nocli dreimal mil; 50 ml Ktlicr unsgcschiittclt. llcr Iiinduniplriickstnnd dvr xv-
`trucknclficn Kllwrcxtmktc (45 mg) kristnlliuicrtc lwim Aulnulnncn mit wenig Accum.
`lit-in! Uni—
`lcristallisiL-rcn ans \vcnig McUmiml \vurdi: (lax rcinu l’silocin in secliscckigcn l’lziltcn (Fig. 4) or-
`
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`
`

`

`llliLVli'l'lCA cuIMICA AC'I‘A
`
`Volume" xux, Fasciculns v (1959) — No. 168
`
`150‘}
`
`gcziichtct warden war"), wurdcn in der Schlagkreuzmfihlc leinst vermahlen und vicrmal mit je
`25 l Methanol cxtrahiert, Die vercinigtcn Extraklc wurdcn im Vakuum aul 800 ml eingcdamplt,
`das Konzcntmt mit 800 ml Wasser verdimnt und hicraul cinmal mil: 10 l und dann nocli zweimal
`mit jc 5 l Petrolfither zur Entfemung von lipoidléslichen Verunreinignngcn ausgeschiittelt. Hicr‘
`aul iiltricrte man die wiissexig-methanolische Lfisung dutch cine Hyllo-Schicht und (lampltc
`(laun ini Vakuum das Lfisungsmittel ab: 165 g zfihllussiger, brauncr Riickatand. Dicscr wurdc
`iiir (lie Chromatographic an dcr Zellulosc-Sfiulc in 200 ml 50»proz. wiscrigcm Methanol aul’ge-
`last, mit 450 g Zellulosc-Pulvcr Wnnmnmstandard vermischt und die Mischung im Vakuum
`bei 40° gettocknet. Das Adsorbat schichtete man an! sine Siule ans 3 kg chlulosepulver (12 cm 521,
`90 cm lung) und cntwickclte mit Butanol. das mil; 0,141. wisseriger Salzsiiure gcsfittigt wordcn
`war. Bci der chromatographischcn Zerlcgung dcs Rohextraktes aus Mycel wird bei Verwendung
`von saurem Butanol cine bessere Abtrennung des Psilocybins von den Bcgleitstolfen erreicht,
`als mil; neutralem, wasscrgesfittigtcm Butanol.
`Es wnrden Portionen Von je 3 l des Perkolates eingedamplt. nachdem zuvor Proben von 2 ml
`an Hand der KELLER-Rcaktion aul Wirkstollgchalt gepriift wordcn warcn.
`
`Chromatographic des Rohextrakfas